Adefovirdipivoxil

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Etwa 5% der Menschen sind weltweit mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert, die aufgrund des relativ hohen Risikos einer malignen Transformation besonders wichtig ist. Die Infektion wird durch sexuellen Kontakt, Bluttransfusionen, durch die Plazenta von Mutter zu Kind sowie unter normalen Lebensbedingungen übertragen. Hepser wird bei einer im Labor bestätigten Hepatitis B angewendet. Das Medikament schädigt die Viruszellen und stoppt die Entwicklung der Krankheit.

Gebrauchsanweisung

Der Wirkmechanismus. Adefovir führt zur Hemmung eines spezifischen Virusenzyms (DNA-Polymerase), das zu einem Bruch der DNA-Kette und zum Tod des Virus führt.

Pharmakokinetik. Die maximale Konzentration von Gepsera im Blutplasma wird 2 Stunden nach der Einnahme erstellt. Die Halbwertszeit beträgt 6–9 Stunden. Durch die Nieren beseitigt.

Formular freigeben. Erhältlich in Tabletten von 10 mg Nummer 30.

Anwendung und Dosierung. Das Medikament wird oral eingenommen. Die empfohlene Dosierung ist einmal pro Tag auf einer Tablette. Der Verlauf der Behandlung Gepsera wird vom Arzt individuell festgelegt.

Indikationen:

Gegenanzeigen:

  • Überempfindlichkeit gegen das Medikament.

Hepsera®

(Adefovirdipivoxil)

Hepser - Adefovirdipivoxil-Tabletten

Informationen für Ärzte

ACHTUNG:

  1. MITTEILUNGEN ÜBER FÄLLE ZUR ENTWICKLUNG SCHWERER AKUTE VON HEPATITIS BEI PATIENTEN, DIE DIE EINNAHME DER HEPATITIS-B-BEHANDLUNG UNTERSTÜTZTEN, EINSCHLIESSLICH DER BEHANDLUNG VON HEATERA NACH DER STORNIERUNG IST HEPSERA FÜR DIE PERIODISCHE KONTROLLE DER LIVER-FUNKTION NOTWENDIG. IN BESTIMMTEN FÄLLEN kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit anteriopathischen Zubereitungen gerechtfertigt sein.
  2. BEI PATIENTEN MIT BEGLEITENDEN NIEREN-PATHOLOGIE ODER MIT EINER ERHÖHTEN GEFAHR VON NIERENFunktionsstörungen kann eine lange Behandlung von HEPSERA zu einem NEPHROTOXISCHEN EFFEKT führen. Bei solchen Patienten ist es unbedingt erforderlich, die Nierenfunktion sorgfältig zu kontrollieren, da die Dosiskorrektur erforderlich ist (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Verabreichungsverfahren und Dosis).
  3. ANWENDUNG VON WEIHNACHTEN
  4. Wurden Fälle von Laktatazidose berichtet und sprach mit Steatose Hepatomegalie, auch mit tödlichem Ausgang, AT Nukleosidanaloga allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen (CM. VORSICHTSMASSNAHMEN).

BESCHREIBUNG

HEPSERA ist der Markenname für Adefovirdipivoxil, den Diester-Vorläufer von Adefovir. Adefovir ist ein acyclisches Nukleotidanalogon, das gegen das humane Hepatitis-B-Virus (HBV) wirksam ist.

Der chemische Name von Adefovirdipivoxil ist 9- [2- [bis [(pivaloyloxy) methoxy] phosphinyl] methoxy] ethyl] adenin. Summenformel C20H32N5O8P. Molekulargewicht 501,48

Chemische Struktur:

Adefovirdipivoxil ist ein weißes oder gelbliches kristallines Pulver. Die Löslichkeit in Wasser bei pH 2,0 beträgt 19 mg / ml und bei pH = 7,2 beträgt die Löslichkeit 0,4 mg / ml. Der Verteilungskoeffizient (log p) von Adefovirdipivoxil in Octanol / wässrigem Phosphatpuffer (pH = 7) beträgt 1,91.

HEPSERA-Tabletten sind zur oralen Verabreichung bestimmt. Jede Tablette enthält 10 mg Adefovirdipivoxil sowie die folgenden inaktiven Bestandteile: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, vorgelatinierte Stärke und Talkum.

Mikrobiologie

Der Wirkmechanismus:

Adefovir ist das acyclische Analogon von Adenosinmonophosphat. Adefovir wird durch die Wirkung von Zellkinasen in den aktiven Metaboliten Adefovirdiphosphat phosphoryliert. Adefovirdiphosphat hemmt die Hepatitis-B-Virus-DNA-Polymerase (reverse Transkriptase), indem es mit dem natürlichen Substrat des Desoxyadenosintriphosphats konkurriert und nach seinem Einbau in die virale DNA einen Bruch in der DNA-Kette verursacht. Die Inhibitionskonstante (Ki) der DNA-Polymerase des Hepatitis-B-Virus für Adefovirdiphosphat beträgt 0,1 mmol. Ist Adefovirdiphosphat ein schwacher Inhibitor menschlicher DNA-Polymerasen? und? mit einem Ki-Wert von 1,18 mmol bzw. 0,97 mmol.

Antivirale Aktivität:

Antivirale Aktivität von Adefovir in vitro wurde in mit Hepatitis B-Virus transfizierten humanen Hepatomzelllinien etabliert.Die Konzentration von Adefovir, die 50% der viralen DNA-Synthese (IC50) inhibierte, variierte von 0,2 bis 2,5 mmol.

Medikamentenresistenz

Klinische Studien 437 und 438

Genotypische und phänotypische Analyse der Serum-DNA des Hepatitis-B-Virus bei HBeAg-positiven Patienten (n = 215, Studie 437) und bei HBeAg-negativen Patienten (n = 56, Studie 438), die Adefovirdipivoxil (10 mg oder 30 mg) einnahmen Behandlungsbeginn und in Woche 48 der Behandlung wurden keine HBV-DNA-Polymerase-Genmutationen identifiziert, die zu einer Abnahme der Anfälligkeit für Adefovir führen könnten. Bei einigen Patienten wurde ein unbestätigter Anstieg der Serum-HBV-DNA beobachtet - 1 log 10 DNA-Kopien / ml. Die molekulare Basis und / oder klinische Bedeutung der beobachteten unbestätigten Zunahme der Anzahl von DNA-Kopien ist nicht bekannt.

Querstabilität:

Rekombinante HBV-Varianten, die Mutationen im DNA-Polymerasegen enthielten, die mit Lamivudinresistenz assoziiert waren (L528M, M552I, M552V, L528M + M552V), waren in vitro gegen Adefovir empfindlich. Antivirale Aktivität von Adefovir wurde auch für klinische Isolate von HBV gezeigt, die Mutationen enthalten, die mit Lamivudinresistenz assoziiert sind (durchschnittliche Abnahme der HBV-Serum-DNA - 4,3 log10-DNA-Kopien / ml) (Studie 435). HBV-Varianten mit T476N- und R- oder W501Q-DNA-Polymerasemutationen, die mit Hepatitis B-Immunglobulinresistenz assoziiert sind, waren in vitro gegen Adefovir empfindlich.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten mit chronischer Hepatitis B bewertet. Die Pharmakokinetik des Arzneimittels war für beide Gruppen gleich.

Saugen

Adefovirdipivoxil ist ein Diester-Vorläufer des aktiven Teils von Adefovir. Basierend auf den Querschnittsdaten wurde festgestellt, dass bei einer oralen Einzeldosis von HEPSERA in einer Dosis von 10 mg die Bioverfügbarkeit von Adefovir ungefähr 59% beträgt.

Nach einer Einzeldosis von 10 mg HEPSERA bei Patienten mit chronischer Hepatitis B (n = 14) betrug die Spitzenkonzentration von Adefovir im Plasma (Cmax) 18,4 ± 6,26 ng / ml (Mittelwert ± Standardabweichung). Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration variierte 0,58 bis 4,00 Stunden (Median = 1,75 Stunden) nach der Einnahme des Arzneimittels. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC 0- & alpha;) für Adefovir betrug 220 ± 70,0 ng · h / ml. Die Plasmakonzentration von Adefovir nahm biexponentiell ab, die Endhalbwertszeit betrug 7,48 ± 1,65 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Adefovir bei Patienten mit normaler Nierenfunktion änderte sich nicht, wenn Sie 10 mg HEPSERA einmal täglich über 7 Tage einnahmen. Die Auswirkungen einer Langzeitanwendung von HEPSERA in einer Tagesdosis von 10 mg einmalig auf die Pharmakokinetik von Adefovir wurden nicht untersucht.

Die Wirkung von Lebensmitteln auf die Aufnahme von Medikamenten

Die Wirkungen von Adefovir änderten sich nicht mit einer Einzeldosis von 10 mg HEPSERA mit Nahrungsmitteln (Nahrungsmittel mit einem hohen Fettgehalt von etwa 1000 kcal im Energiewert). HEPSERA kann unabhängig von der Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Ist die In-vitro-Bindung von Adefovir an menschliches Plasma oder menschliche Serumproteine? 4% bei einer Konzentration von Adefovir im Bereich von 0,1 bis 25 mg / ml. Das Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Verabreichung des Arzneimittels in einer Dosis von 1,0 oder 3,0 mg / kg / Tag beträgt 392 ± 75 ml / kg bzw. 352 ± 9 ml / kg.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von Adefovir wird Dipivoxil schnell zu Adefovir umgewandelt. 45% der Arzneimitteldosis werden 24 Stunden nach Einnahme von HEPSERA in einer Dosis von 10 mg als Adefovir im Urin ausgeschieden. Adefovir wird von den Nieren mit einer Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden (siehe Arzneimittelwechselwirkungen).

Spezielle Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Adefovir war bei Männern und Frauen ähnlich.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Auswirkung der Rasse auf die Pharmakokinetik von Adefovir zu bestimmen.

Kinder und ältere Patienten

Pharmakokinetikstudien bei Kindern und älteren Menschen wurden nicht durchgeführt.

Nierenschaden

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium, die eine Hämodialyse benötigen, waren der Cmax-Wert, der Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC-0) und die Halbwertszeit (T1 / 2) im Vergleich zu erhöht bei Menschen mit normaler Nierenfunktion. Bei solchen Patienten wird empfohlen, das Intervall zwischen der Einnahme von HEPSERA zu korrigieren (siehe VERWENDUNGSMETHODE UND DOSEN).

Die Pharmakokinetik von Adefovir bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion, die nicht an chronischer Hepatitis B leiden, ist in Tabelle 1 dargestellt. In dieser Studie erhielten die Patienten einmal täglich HEPSERA in einer Dosis von 10 mg.

Tabelle 1. Pharmakokinetische Parameter von Adefovir (Mittelwert ± Standardabweichung) bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion.

Bei einer vierstündigen Hämodialyse wurden etwa 35% der Adefovir-Dosis entfernt. Die Wirkung der Peritonealdialyse auf die Eliminierung von Adefovir wurde nicht untersucht.

Leberschaden

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde nach einer Einzeldosis von 10 mg HEPSERA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ohne chronische Hepatitis B untersucht. Bei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung zeigten sich im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Adefovir. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können HEPSERA in der üblichen Dosierung einnehmen.

Wechselwirkung

Adefovirdipivoxil wird in vivo schnell zu Adefovir. Bei deutlich höheren Konzentrationen (mehr als 4000-fach) als in vivo beobachtet, hemmt Adefovir keines der Enzyme CYP450, CYP1A2, V2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Adefovir ist kein Substrat für diese Enzyme. Die Möglichkeit von Adefovir, CYP450-Enzyme zu induzieren, wurde jedoch nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Experimenten und unter Berücksichtigung der Entfernung des Adefovirs im Nierentrakt kann geschlossen werden, dass CYP450 eine geringe Wahrscheinlichkeit für vermittelte Wechselwirkungen mit Adefovir als Inhibitor oder Substrat mit anderen medizinischen Präparaten hat.

Die Pharmakokinetik von Adefovir nach wiederholter Verabreichung von HEPSERA (10 mg einmal täglich) in Kombination mit Lamivudin (100 mg einmal täglich), Trimethoprim / Sulfamethoxazol (zweimal täglich 160/800 mg), Acetaminophen (1000 mg viermal pro Tag) Tag) und Ibuprofen (800 mg dreimal täglich) bei gesunden Freiwilligen (n = 18 in jeder Studie).

Adefovir hat die Pharmakokinetik von Lamivudin, Trimethoprim / Sulfamethoxazol, Acetaminophen und Ibuprofen nicht verletzt.

Die Pharmakokinetik von Adefovir änderte sich nicht, wenn sie mit HEPSERA mit Lamivudin, Trimethoprim / Sulfamethoxazol und Acetaminophen kombiniert wurde. Bei gleichzeitiger Gabe von HEPSERA mit Ibuprofen (dreimal täglich 800 mg) wurde die Cmax von Adefovir (33%), PEP (23%) und der Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Diese Veränderungen sind höchstwahrscheinlich mit einer höheren Bioverfügbarkeit verbunden, wenn sie oral verabreicht werden, statt mit einer Abnahme der renalen Clearance von Adefovir.

INDIKATIONEN UND NUTZUNG

HEPSERA ist zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit Anzeichen einer aktiven Virusreplikation und entweder anhaltendem Anstieg der Serumaminotransferase-Spiegel (ALT oder AST) oder mit histologischen Anzeichen einer Krankheitsaktivität indiziert.

Diese Indikation beruht auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Reaktionen bei erwachsenen Patienten mit HBeAg + und HBeAg - chronischer Hepatitis mit kompensierter Leberfunktion und bei Patienten mit klinischen Anzeichen einer Lamivudin-resistenten Hepatitis B mit sowohl kompensierter als auch dekompensierter Leberfunktion.

Beschreibung klinischer Studien

HBeAg-positive chronische Hepatitis B:

Studie 437 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, drei parallele Studie mit Patienten mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B. Diese Studie verglich HEPSERA und Placebo. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 33 Jahre. 74% der Patienten waren Männer, 59% waren in Asien geboren, 36% waren Europäer und 24% hatten zuvor eine Behandlung mit Alpha-Interferon erhalten. Vor der Behandlung betrug der durchschnittliche histologische Gesamtaktivitätsindex (gemäß Knodell) 10, der durchschnittliche Spiegel an HBV-DNA im Serum, gemessen unter Verwendung der Polymerasekettenreaktion, 8,36 log 10 Kopien / ml und der durchschnittliche ALT-Spiegel war 2,3-fach höher als die obere Grenze der Norm.

HBeAg-negative (Anti-HBe-positive / HBV-DNA-positive) chronische Hepatitis B:

Studie 438 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, an der Patienten beteiligt waren, die beim Screening HBeAg-negativ und Anti-HBe-positiv waren. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 46 Jahre. 83% waren Männer, 66% waren Europäer, 30% waren Asiaten und 41% hatten zuvor eine Behandlung mit α-Interferon erhalten. Vor der Behandlung betrug der durchschnittliche histologische Gesamtaktivitätsindex (gemäß Knodell) 10, der durchschnittliche Spiegel an HBV-DNA im Serum, gemessen durch die Polymerasekettenreaktion, 7,08 log10 Kopien / ml und der durchschnittliche ALT-Spiegel war 2,3-fach höher als die obere Grenze der Norm.

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in beiden Studien war die histologische Verbesserung in Woche 48. Die Ergebnisse der histologischen Untersuchung sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2. Die histologische Reaktion in Woche 48 *

* Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten (Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten), wobei eine anfängliche Biopsie zur Auswertung zur Verfügung stand.

** Wurde die histologische Verbesserung als Abnahme definiert? 2 Punkte nekrotisch-entzündliche Beurteilung durch Knodell ohne Verschlechterung der Beurteilung der Fibrose durch Knodell.

Tabelle 3 veranschaulicht die Änderungen bei der Beurteilung der Ishak-Fibrose bei behandelten Patienten.

Tabelle 3. Änderungen in der Beurteilung der Ishak-Fibrose in Woche 48

* Ändern Sie sich um 1 oder mehr Punkte auf der Ishak-Fibroseskala.

In Woche 48 gab es eine Verbesserung der mittleren Serumkonzentration von HBV-DNA (Log10-Kopien / ml), der Normalisierung der ALT- und HBeAg-Serokonversion im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die HEPSERA erhielten (Tabelle 4).

Tabelle 4. Veränderungen des Serumgehalts der HBV-DNA, Normalisierung der ALT und Serokonversion von HBeAg nach 48 Wochen.

* Patienten mit HBeAG-negativer Hepatitis können keine HBeAG-Serokonversion haben.

In den Studien 437 und 438 mit fortgesetzter Behandlung von HEPSERA für bis zu 72 Wochen nahm die Konzentration der HBV-Serum-DNA weiter ab. In Studie 437 wurde auch ein Anstieg des Anteils der Patienten mit einer Normalisierung der ALT festgestellt. Die Auswirkungen einer fortgesetzten Behandlung mit HEPSERA auf die Serokonversion sind nicht bekannt.

Patienten vor und nach einer Lebertransplantation

Darüber hinaus wurde eine offene unkontrollierte Studie (Studie 435) mit 324 Patienten mit chronischer Hepatitis B und mit klinischen Anzeichen einer Lamivudin-resistenten Hepatitis B vor (n = 128) und nach (n = 196) Lebertransplantation durchgeführt. Bei Patienten vor und nach einer Lebertransplantation lag der mittels PCR ermittelte Mittelwert der HBV-DNA bei 7,4 und 8,2 log10 Kopien / ml, und die durchschnittliche ALT der Ausgangswerte lag 1,8 bzw. 2,1-fach über der oberen Normgrenze. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 5 gezeigt. Die Behandlung mit HEPSERA führte unabhängig von der Art der Mutationen der Lamivudin-resistenten HBV-Polymerase-DNA vor der Behandlung zur gleichen Abnahme der HBV-DNA im Serum. Die klinische Bedeutung dieser Befunde und ihr Zusammenhang zur histologischen Verbesserung sind nicht bekannt.

Tabelle 5. Wirksamkeit bei Patienten vor und nach einer Lebertransplantation in Woche 48 der Behandlung

* Daten 24 Wochen

** in Bezug auf Patienten, bei denen diese Parameter vor Beginn der Behandlung von der Norm abweichen.

Klinische Anzeichen einer Lamivudinresistenz

In einer laufenden Studie 461 (eine aktiv kontrollierte Doppelblindstudie mit 59 Patienten mit chronischer Hepatitis B mit klinischen Anzeichen einer Lamivudinvirus-Resistenz) wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder eine HEPSERA-Monotherapie oder HEPSERA in Kombination mit einer 100-mg-Lamivudin-Monotherapie. In Woche 16 betrug die durch PCR gemessene Reduktion der HBV-DNA im Serum (Mittelwert ± Standardabweichung) 3,11 ± 0,94 log10 Kopien / ml für Patienten, die HEPSERA erhielten, und 2,95 ± 0,64 log10 Kopien / ml für Patienten, die HEPSERA in Kombination mit Lamivudin erhalten. Bei Patienten, die nur mit Lamivudin behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Abnahme der HBV-DNA im Serum 0,00 ± 0,28 log10 Kopien / ml. Die klinische Bedeutung der beobachteten Veränderungen der Serum-HBV-DNA ist noch nicht belegt.

KONTRAINDIKATIONEN

HEPSERA ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Exazerbationen der Hepatitis nach Beendigung der Behandlung

Es gibt Berichte über Fälle einer schweren Verschlimmerung der Hepatitis bei Patienten, die die Einnahme von Medikamenten zur Behandlung von Hepatitis B beendet haben, einschließlich nach Absetzen der Einnahme von HEPSERA. Nach Absetzen von HEPSERA muss die Leberfunktion regelmäßig überprüft werden. In einigen Fällen kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Medikamenten gegen Hepatitis gerechtfertigt sein.

In den klinischen Studien mit HEPSERA wurde bei etwa 25% der Patienten nach Beendigung der Einnahme von HEPSERA eine Verschlimmerung der Hepatitis (Anhebung der ALT über den oberen Grenzwert der Norm um den Faktor 10 oder höher) beobachtet. In den meisten Fällen entwickelte sich die Exazerbation in den ersten 12 Wochen nach Absetzen des Medikaments. Exazerbationen der Hepatitis wurden hauptsächlich in Fällen beobachtet, in denen keine HBeAg-Serokonversion auftrat, und manifestierten sich als Anstieg der ALT-Spiegel im Serum in Kombination mit der Wiederaufnahme der viralen Replikation. In HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Studien mit Patienten mit kompensierter Leberfunktion waren Exazerbationen meist nicht von einer Dekompensation der Leberfunktion begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Leberzirrhose kann sich jedoch das Risiko einer Leberdekompensation erhöhen. Obwohl die Exazerbation der Hepatitis in den meisten Fällen keiner Behandlung bedurfte oder nach Wiederaufnahme des Arzneimittels zulässig war, gibt es Berichte über schwere Exazerbationen der Hepatitis, einschließlich tödlicher. Aus diesem Grund ist es notwendig, die Patienten nach dem Absetzen des Medikaments sorgfältig zu überwachen.

Nephrotoxizität

Die Nephrotoxizität, die sich in einem allmählichen Anstieg des Kreatinins und einer Abnahme des Serumphosphors manifestierte, war ein Faktor, der die Verwendung von Adefovirdipivoxil bei signifikant höheren Dosen bei HIV-infizierten Patienten (60 und 120 mg pro Tag) und bei Patienten mit chronischer Hepatitis B (30 mg pro Tag) einschränkte ). Bei langfristiger Einnahme von HEPSERA (einmal täglich 10 mg) kann der nephrotoxische Effekt des Arzneimittels auftreten. Patienten mit ausreichender Nierenfunktion haben im Allgemeinen ein geringes Nephrotoxizitätsrisiko. Das Risiko einer nephrotoxischen Wirkung steigt jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die gleichzeitig andere nephrotoxische Arzneimittel einnehmen, beispielsweise Cyclosporin, Tacrolimus, Aminoglykoside, Vancomycin und nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (siehe ADVERSE EFFECTS).

Bei allen Patienten, die HEPSERA einnehmen, muss die Nierenfunktion überwacht werden. Insbesondere ist es notwendig, Patienten mit Nierenerkrankungen in der Vorgeschichte und Patienten mit erhöhtem Risiko einer Nierenfunktionsstörung zu überwachen. Patienten mit Anzeichen einer Niereninsuffizienz, die vor Beginn der Behandlung anwesend waren oder während der Einnahme des Arzneimittels auftraten, müssen möglicherweise eine Dosisanpassung vornehmen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Vor dem Absetzen von HEPSERA bei einem Patienten, der während der Behandlung eine Nephrotoxizität entwickelt hat, müssen die Risiken und Vorteile einer Behandlung mit HEPSERA sorgfältig abgewogen werden.

Resistenz gegen humane Immundefizienzviren

Vor Beginn der Behandlung mit HEPSERA sollte allen Patienten ein HIV-Antikörpertest angeboten werden. Die Verwendung von Medikamenten zur Behandlung von Hepatitis B, die eine antivirale Wirkung gegen HIV haben (dazu gehören HEPSERA), bei Patienten mit unerkannter oder unbehandelter HIV-Infektion kann zur Entwicklung einer Medikamentenresistenz des humanen Immundefizienzvirus führen. Die Aktivität von HEPSERA bei der Unterdrückung von HIV-RNA bei Patienten wurde nicht bestätigt. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur Anwendung von HEPSERA zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B vor, die mit HIV koinfiziert sind.

Laktatazidose / schwere Hepatomegalie mit Steatose

Es gibt Berichte über Fälle von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Wirkungen, wenn Nukleosidanaloga als Monotherapie oder in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln verwendet werden.
In den meisten Fällen entwickelten sich diese Komplikationen bei Frauen. Risikofaktoren können Übergewicht und längere Exposition gegenüber Nukleosiden sein. Bei der Verschreibung von Nukleosidanaloga bei Patienten mit Risikofaktoren für Leberschäden ist besondere Vorsicht geboten. Es gibt jedoch Berichte über die Entwicklung der oben genannten Komplikationen bei Patienten, die keine bekannten Risikofaktoren für Leberschäden haben. Die Behandlung mit HEPSERA sollte vorübergehend abgebrochen werden, wenn der Patient klinische oder laboratorische Anzeichen einer Laktatazidose oder eindeutige Anzeichen einer Hepatotoxizität aufweist, die sich als Hepatomegalie und Steatose auch ohne erkennbaren Anstieg der Transaminase-Spiegel manifestieren kann.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Wechselwirkung

Da Adefovir durch die Nieren ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Anwendung von HEPSERA und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion verringern oder während der aktiven tubulären Sekretion mit HEPSERA konkurrieren, zu einer Erhöhung der Konzentration von Adefovir und / oder der oben genannten Arzneimittel im Serum führen.

Mit Ausnahme von Lamivudin, Trimethoprim / Sulfamethoxazol und Acetaminophen liegen keine Daten zu den Ergebnissen der gleichzeitigen Anwendung von HEPSERA und über die Nieren ausgeschiedenen Medikamenten oder anderen Nierenfunktionsmedikamenten vor (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Die möglichen Anzeichen von Nebenwirkungen müssen sorgfältig überwacht werden, während HEPSERA und Nierenmedikamente oder andere Medikamente, die die Nierenfunktion beeinflussen, verschrieben werden.

Die Einnahme von Ibuprofen in einer Dosis von 800 mg dreimal täglich erhöhte die Wirkung von Adefovir um etwa 23%. Die klinische Bedeutung dieser Verstärkung der Wirkung von Adefovir ist nicht bekannt (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Adefovir verursacht keine Hemmung der CYP450-Cytochrom-Enzyme, es gibt jedoch keinen Hinweis darauf, dass Adefovir CYP450-Enzyme induzieren kann.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Adefovir auf die Konzentrationen von Cyclosporin und Tacrolimus vor.

Dauer der Behandlung

Die optimale Dauer der Behandlung mit HEPSERA sowie die Beziehung zwischen dem Ansprechen auf die Therapie und den Langzeitergebnissen (einschließlich der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms oder einer dekompensierten Zirrhose) sind nicht bekannt.

Toxikologische Untersuchungen an Tieren

Die tubuläre Nephropathie, die durch histologische Veränderungen und / oder eine Erhöhung der Harnstoffstickstoffkonzentration im Blut und der Serumkreatininkonzentration gekennzeichnet ist, war die erste Manifestation der Toxizität, wenn die Dosis von Adefovirdipivoxil im Tierversuch erhöht wurde. Nephrotoxizität wurde bei Tieren mit einer systemischen Wirkung des Arzneimittels beobachtet, etwa 3-10 mal höher als die Wirkung des Arzneimittels beim Menschen, wenn die empfohlene therapeutische Dosis von 10 mg pro Tag eingenommen wurde.

Onkogenität, Mutagenität, Fruchtbarkeitsstörung

Studien zur karzinogenen Wirkung von Adefovir bei Mäusen und Ratten wurden durchgeführt. Die Studie des Arzneimittels an Mäusen bei Dosen von 1, 3 und 10 mg / kg / Tag ergab keinen Anstieg der Häufigkeit neoplastischer Erkrankungen, die mit der Behandlung bei einer Dosierung von 10 mg / kg / Tag assoziiert waren (die systemische Exposition war bei einer therapeutischen Dosis von 10 zehnmal höher als beim Menschen mg / Tag). Studien an Ratten mit einer Dosis von 0,5, 1,5 oder 5 mg / kg / Tag zeigten keinen Anstieg der Inzidenz neoplastischer Erkrankungen, die mit der Einnahme des Arzneimittels einhergingen. Die Wirkung des Arzneimittels bei Ratten in der höchsten Dosierung war das Vierfache der Wirkung der therapeutischen Dosierung des Arzneimittels beim Menschen. Adefovirdipivoxil hatte in einer In-vitro-Studie (mit und ohne metabolische Aktivierung) eine mutagene Wirkung auf Maus-Lymphomzellen. Adefovir induzierte chromosomale Aberrationen in einer In-vitro-Studie mit menschlichen peripheren Blutlymphozyten ohne metabolische Aktivierung. Adefovir zeigte in einer In-vivo-Mikronukleus-Studie an Mäusen bei Dosen von bis zu 2000 mg / kg keine klastogenen Eigenschaften. Der Ames-Test auf bakterielle Rückmutation mit S. typhimurium und E. Coli mit und ohne metabolische Aktivierung ergab keine mutagenen Eigenschaften von Adefovir. Studien zur toxischen Wirkung von Adefovir auf die Fortpflanzungsfunktion ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei Frauen und männlichen Ratten, die mit dem Arzneimittel in Dosen bis zu 30 mg / kg / Tag behandelt wurden (die systemische Exposition ist 19-mal höher als die Wirkung des Arzneimittels bei der Einnahme therapeutischer Dosen).

Schwangerschaft

Das Medikament gehört zur Kategorie C:

Reproduktionsstudien zur oralen Verabreichung von Adefovirdipivoxil ergaben bei Ratten bis zu 35 mg / kg / Tag keine embryotoxischen und teratogenen Wirkungen (die systemische Exposition ist bei Anwendung einer therapeutischen Dosis von 10 mg / Tag etwa 23-fach höher als die Wirkung des Arzneimittels auf den Menschen) und bei Kaninchen in einer Dosis von 20 mg / kg / Tag (die systemische Exposition ist 40-fach höher als beim Menschen).

Die intravenöse Verabreichung von Adefovir an schwangere Ratten in Dosen, die mit einer signifikanten toxischen Wirkung auf den Körper der Mutter einhergingen (20 mg / kg / Tag, systemische Exposition ist 38-mal stärker als beim Menschen), eine embryotoxische Wirkung und eine Zunahme der Häufigkeit von fötalen Malformationen wurden beobachtet (Anasarca, Unterentwicklung) Augapfel, Nabelhernie und verdrehter Schwanz). Bei der intravenösen Verabreichung von Adefovir an schwangere Ratten in einer Dosis von 2,5 mg / kg / Tag (die systemische Exposition ist 12 Mal stärker als beim Menschen), wurde keine nachteilige Wirkung auf die Entwicklung des Fötus festgestellt.

Es wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Wirkung des Arzneimittels bei schwangeren Frauen durchgeführt. Da die Reproduktionsfunktionsstudien von Tieren die Wirkung des Arzneimittels auf den Menschen nicht immer vorhersagen, sollte HEPSERA während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist, nachdem die möglichen Risiken und Vorteile seiner Verwendung sorgfältig diskutiert wurden.

Schwangerschaftsergebnisregister

Ein Register der Schwangerschaftsergebnisse wurde erstellt, um die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die HEPSERA während der Schwangerschaft einnahmen, zu überwachen. Gesundheitsdienstleister werden gebeten, Patienten unter der Rufnummer 1-800-258-4263 anzumelden.

Es wurden keine Studien unter Beteiligung schwangerer Frauen durchgeführt, und es liegen keine Daten zur Wirkung von HEPSERA auf die Übertragung des Hepatitis-B-Virus von der Mutter auf das Kind vor. Daher ist es notwendig, eine geeignete Immunisierung des Kindes durchzuführen, um eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus in der Neugeborenenperiode zu verhindern.

Stillen

Es ist nicht bekannt, ob Adefovir in die Muttermilch übergeht. Mütter sollten angewiesen werden, das Stillen zu beenden, wenn sie HEPSERA einnehmen.

Verwenden Sie bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von HEPSERA bei Kindern wurde nicht untersucht.

Bei älteren Patienten anwenden

An einer klinischen Studie von HEPSERA nahmen nicht genügend Personen über 65 Jahre teil, daher ist es nicht möglich festzustellen, ob sich das Ansprechen älterer Patienten auf das Medikament von jüngerer Patienten unterscheidet. Generell ist bei der Verschreibung von HEPSERA an ältere Menschen Vorsicht geboten, da bei ihnen die Wahrscheinlichkeit besteht, dass die Nieren- oder Herzfunktion aufgrund von Begleiterkrankungen oder anderen Medikamenten beeinträchtigt wird.

ADVERSE EVENTS

Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf den Ergebnissen von zwei Studien (437 und 438), an denen 522 Patienten mit chronischer Hepatitis B teilgenommen haben: Die Patienten erhielten 48 Wochen lang eine doppelblinde Behandlung mit HEPSERA (n = 294) oder Placebo (n = 228). Bei fortgesetzter Behandlung in der zweiten 48-Wochen-Periode erhielten 492 Patienten eine Behandlung bis zu 109 Wochen mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 49 Wochen.

Mit Ausnahme der im Abschnitt VORSICHTSMASSNAHMEN beschriebenen spezifischen Nebenwirkungen sind alle mit der Behandlung verbundenen klinischen Nebenwirkungen, die bei 3% oder mehr der Patienten, die HEPSERA erhielten (im Vergleich zu Placebo), aufgezeichnet worden sind, in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 7 fasst die während der Behandlung mit HEPSERA im Vergleich zu Placebo festgestellten Abnormalitäten im Labor um 3 und 4 Grad zusammen.

Adefovir

Systematischer (IUPAC) Titel: <[2 - (6-амино -9Н- пурин-9- ил) этокси] метил>Phosphonsäure
Gesetzlicher Status: Nur rezeptpflichtig
Anwendung: mündlich
Bioverfügbarkeit: 59%
Halbwertszeit: 7,5 Stunden
Formel: C8H12N5O4P
Mol Gewicht: 273,186 g / mol

Adefovir ist ein verschreibungspflichtiges Medikament zur Behandlung von (chronischen) Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus. Zuvor wurde Adefovir als Bis-POM PMEA mit dem Handelsnamen Preveon und Hepsera bezeichnet. Adefovir ist ein oral applizierter Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI). Das Medikament kann in Form eines Prodrugs von Pivoxil, Adefovir Dipivoxil, hergestellt werden.

Adefovir Anwendung

Das Medikament wird zur Behandlung von Hepatitis B und Herpes Simplex Virus verwendet. Adefovir ist bei der Behandlung von HIV nicht wirksam.

Geschichte von

Adefovir wurde von Antonin Holi am Institut für Organische Chemie und Biochemie der Akademie der Wissenschaften der Tschechischen Republik erfunden und unter der Marke Preveon wurde von Gilead Sciences zur Behandlung von HIV entwickelt. Im November 1999 empfahl eine Expertengruppe jedoch der US-amerikanischen FDA, die Zulassung eines Arzneimittels aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Schwere und Häufigkeit der Nierentoxizität bei einer Dosierung von 60 oder 120 mg zu verweigern. Die Food and Drug Administration (FDA) folgte dem Rat und lehnte die Genehmigung von Adefovir zur Behandlung von HIV-Infektionen ab. Im Dezember 1999 brach Gilead Sciences die Entwicklung eines Medikaments zur Behandlung der HIV-Infektion ab, entwickelte jedoch weiterhin ein Medikament zur Behandlung von Hepatitis B (HBV), das bei einer viel niedrigeren Dosis von 10 mg wirksam ist. Am 20. September 2002 erhielt das Medikament die FDA-Zulassung für die Behandlung von Hepatitis B. Adefovir wird derzeit für diese Indikation unter dem Markennamen Hepsera vermarktet. Adefovir wurde im September 2002 in den Vereinigten Staaten und im März 2003 in der Europäischen Union die offizielle Behandlung von Hepatitis-B-Viren.

Wirkmechanismus von Adefovir

Adefovir blockiert die Reverse Transkriptase, ein Enzym, das eine entscheidende Rolle bei der Reproduktion des Hepatitis-B-Virus im Körper spielt. Das Medikament ist zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit Anzeichen einer aktiven Virusreplikation und anderen Anzeichen eines stetigen Anstiegs der Serumaminotransferase-Spiegel (hauptsächlich Alaninaminotransferase) oder des Vorhandenseins histologischer Erkrankungen zugelassen. Adefovirs Hauptvorteil gegenüber Lamivudin (der erste für die Behandlung von Hepatitis B zugelassene Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor) besteht darin, dass das Virus viel länger braucht, um ein Medikament zu entwickeln. Adefovirdipivoxyl enthält zwei Pivaloyloxymethyl-Einheiten und ist eine Prodrug von Adefovir.

Verfügbarkeit:

Adefovir ist ein Nukleosidanalogon von Adenin, das in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von chronischer Hepatitis zugelassen ist. Das Medikament ist auf Rezept erhältlich.

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Antivirale Medikamente zur Behandlung von Hepatitis B

Gegenwärtig werden andere Medikamente mit direkter antiviraler Wirkung zur Behandlung von Hepatitis B zusammen mit Interferon verwendet. Das Kriterium für eine erfolgreiche Behandlung ist das Verschwinden der DNA des Virus aus dem Blutserum, die Normalisierung der Aktivität von Leberenzymen (AlAT und AsAT).

Alfa-Interferon

Interferon alpha ist das am weitesten untersuchte, da es seit mehr als 20 Jahren zur Behandlung von chronischer Hepatitis B eingesetzt wird. Alpha-Interferon wirkt immunstimulierend und antiviral. Basierend auf zahlreichen Studien wurden optimale Interferon-Behandlungspläne vorgeschlagen: 5 Millionen IE täglich (häufiger in Europa verwendet) oder 10 Millionen IE dreimal pro Woche (häufiger in den USA verwendet) für 4-6 Monate.

Als Ergebnis umfangreicher Studien in den USA und in Westeuropa hat sich gezeigt, dass diese Behandlungsmethode positive Ergebnisse (Verbesserung des Wohlbefindens, funktionelle Leberaktivität) ermöglicht, die bei 95-100% der Patienten 5-10 Jahre andauern. Dadurch wird das Risiko einer Zirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms deutlich verringert. Die Behandlung mit Alpha-Interferon ist jedoch häufig von zahlreichen Nebenwirkungen begleitet. Die schwerwiegendsten davon sind Läsionen der Schilddrüse und schwere Depressionen, bei denen das Medikament abgesetzt werden muss. In anderen Fällen (mit Appetitabnahme, Gewichtsabnahme, Haarausfall usw.) ist es in der Regel ausreichend, eine einzelne Dosis des Arzneimittels vorübergehend zu reduzieren oder die Häufigkeit seiner Verabreichung (z. B. jeden zweiten Tag) zu ändern.

Lamivudin

In den letzten Jahren haben synthetische Analoga von Nukleosiden - Nukleinsäurefragmenten - viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Dies ist vor allem Lamivudin, das in die Zelle eindringt und die Vermehrung des Virus aktiv unterdrückt. Die Vorteile des Arzneimittels sind relativ geringe Kosten im Vergleich zu Interferon, einfache Anwendung, keine schwerwiegenden Nebenwirkungen und eine gute Verträglichkeit der Behandlung. Nach einigen Studien wird bei einer 12-monatigen Behandlung mit Lamivudin bei 17-21% der Patienten ein anhaltendes Ansprechen (Normalisierung der Aminotransferase-Aktivität) beobachtet. Mit einer Erhöhung der Behandlungsdauer auf 2 und 3 Jahre steigt diese Zahl auf 27-35%.

Lamivudin ist neben Alpha-Interferon das Mittel der Wahl bei der Behandlung der chronischen Hepatitis B und wird in einer Dosis von 100 mg / Tag verwendet. Im Verlauf der Behandlung mit Lamivudin bei Männern und Patienten mit Übergewicht werden in einigen Fällen neue Stämme des Hepatitis-B-Virus beobachtet, die gegen dieses Medikament resistent werden und eine Verschlimmerung der Erkrankung verursachen.

Adefovir

Adefovir (Gepser) ist ein Nukleosidanalogon von Adenin, das im September 2002 in den USA zur Behandlung von chronischer Hepatitis zugelassen wurde. Adefovir wirkt gegen Lamivudin-resistente Hepatitis-B-Viren. Dieses Medikament wird in einer Dosis von 10 mg / Tag für mindestens ein Jahr empfohlen. Adefovir ist gut verträglich, aber hohe Dosen (30 mg / Tag) können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen.

Tenofovir

Tenofovir hat einen ähnlichen Wirkmechanismus wie Adefovir. Es ist in Europa und den USA zur Behandlung von HIV-Infektionen zugelassen.

Kombinierte Behandlung

Um die Wirksamkeit der Behandlung in den letzten Jahren zu verbessern, verwenden Ärzte gleichzeitig 2 und sogar 3 antivirale Medikamente. Die Grundlage für die gemeinsame Nutzung ist ein anderer Mechanismus antiviraler Wirkung auf den Erreger. Die kombinierte Behandlung ist bei chronischer Hepatitis B nach wie vor die vielversprechendste. Derzeit laufen klinische Studien zur Kombination von Lamivudin mit der pegylierten Form von alpha-Interferon.

Eine langfristige Behandlung mit antiviralen Medikamenten bei Kindern verursacht jedoch in mehr als 90% der Fälle eine toxische Nebenwirkung. Dies erfordert die Suche nach schwach toxischen Medikamenten, die die Medikamentenbelastung bei „Leiden“ reduzieren. Leberzellen - Hepatozyten. Neueste Studien haben gezeigt, dass die Einbeziehung von Helfern wie Wobenzym bei der komplexen Behandlung chronischer Hepatitis B bei Kindern die Wirksamkeit der Behandlung erhöht.

Es ist zu beachten, dass die Behandlung verschiedener klinischer Formen der chronischen Hepatitis B vom Arzt die Entwicklung eines individuellen Behandlungsschemas für jeden Patienten erfordert.

Adefovir

Inhalt

Lateinischer Name [Bearbeiten]

Pharmakologische Gruppe

Eigenschaften des Stoffes

Adefovir ist ein acyclisches Nukleotidanalogon, das gegen das humane Hepatitis-B-Virus (HBV) wirksam ist.

9- [2- [Bis [(pivaloyloxy) methoxy] phosphinyl] methoxy] ethyl] adenin. Summenformel C20H32N5O8P. Molekulargewicht 501,48.

Pharmakologie

Adefovir ist das acyclische Analogon von Adenosinmonophosphat. Adefovir wird durch die Wirkung von Zellkinasen in den aktiven Metaboliten Adefovirdiphosphat phosphoryliert. Adefovirdiphosphat hemmt die Hepatitis-B-Virus-DNA-Polymerase (reverse Transkriptase), indem es mit dem Triphosphat des natürlichen Substrats von Desoxyadenosin konkurriert und nach seinem Einbau in virale DNA einen Bruch in der DNA-Kette verursacht.

Die Inhibitionskonstante (Ki) der DNA-Polymerase des Hepatitis-B-Virus für Adefovirdiphosphat beträgt 0,1 mmol. Adefovirdiphosphat ist ein schwacher Inhibitor der humanen DNA-Polymerasen α und γ mit Ki-Werten von 1,18 mmol bzw. 0,97 mmol.

Adefovirdipivoxil ist ein Diester-Vorläufer des aktiven Teils von Adefovir. Basierend auf Daten einer Querschnittsstudie wurde festgestellt, dass bei einer oralen Einzeldosis von Adefovir in einer Dosis von 10 mg die Bioverfügbarkeit von Adefovir etwa 59% beträgt.

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Adefovir bei Patienten mit chronischer Hepatitis B (n = 14) wurde die maximale Adefovirkonzentration im Plasma (cmax) betrug 18,4 ± 6,26 ng / ml (Mittelwert ± Standardabweichung), die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration variierte von 0,58 bis 4,00 Stunden (Median = 1,75 Stunden) nach der Einnahme des Arzneimittels. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) für Adefovir betrug 220 ± 70,0 ng * h / ml. Die Plasmakonzentration von Adefovir nahm biexponentiell ab, die Endhalbwertszeit betrug 7,48 ± 1,65 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Adefovir bei Patienten mit normaler Nierenfunktion änderte sich nicht, wenn 10 mg Adefovir einmal täglich über 7 Tage eingenommen wurden. Die Auswirkungen einer Langzeitgabe von Adefovir in einer täglichen Dosis von 10 mg auf die Pharmakokinetik von Adefovir wurden nicht untersucht.

Die Adefovir-Exposition wurde durch eine Einzeldosis von 10 mg Adefovir mit Lebensmitteln (Lebensmitteln mit einem hohen Fettgehalt von etwa 1000 kcal im Energiewert) nicht verändert. Adefovir kann unabhängig von der Mahlzeit eingenommen werden.

In-vitro-Bindung von Adefovir an Blutproteine ​​≤ 4% bei Konzentrationen von Adefovir im Bereich von 0,1 bis 25 mg / ml. Das Verteilungsvolumen bei der Gleichgewichtskonzentration nach intravenöser Verabreichung von Adefovir in einer Dosis von 1,0 oder 3,0 mg / kg / Tag beträgt 392 ± 75 ml / kg bzw. 352 ± 9 ml / kg.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von Adefovir wird Dipivoxil schnell zu Adefovir umgewandelt. 45% der Arzneimitteldosis werden 24 Stunden nach Einnahme von Adefovir in einer Dosis von 10 mg als Adefovir im Urin ausgeschieden. Adefovir wird von den Nieren mit einer Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden.

Anwendung [bearbeiten]

Adefovir ist angezeigt zur Behandlung von chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit Anzeichen einer aktiven Virusreplikation und entweder anhaltendem Anstieg der Serumaminotransferase-Spiegel (ALT oder AST) oder mit histologischen Anzeichen einer Krankheitsaktivität.

Adefovir: Kontraindikationen

Adefovir ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.

Verwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Reproduktionsstudien zur oralen Verabreichung von Adefovirdipivoxil ergaben bei Ratten bis zu 35 mg / kg / Tag keine embryotoxischen und teratogenen Wirkungen (die systemische Exposition ist bei Anwendung einer therapeutischen Dosis von 10 mg / Tag etwa 23-fach höher als die Wirkung des Arzneimittels auf den Menschen) und bei Kaninchen in einer Dosis von 20 mg / kg / Tag (die systemische Exposition ist 40-fach höher als beim Menschen).

Es wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Wirkung von Adefovir auf schwangere Frauen durchgeführt. Da Studien zur Reproduktionsfunktion von Tieren die Wirkung des Arzneimittels auf den Menschen nicht immer vorhersagen, sollte Adefovir während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist, nachdem die möglichen Risiken und Vorteile seiner Verwendung sorgfältig erörtert wurden.

Es ist nicht bekannt, ob Adefovir in die Muttermilch übergeht. Mütter müssen angewiesen werden, das Stillen zu beenden, wenn sie Adefovir einnehmen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adefovir bei Kindern wurde nicht untersucht.

Adefovir: Nebenwirkungen [Bearbeiten]

Zu den Nebenwirkungen, die bei der Einnahme von Adefovir in placebokontrollierten und offenen Studien festgestellt wurden, gehören die folgenden: Asthenie, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie, Blähungen, erhöhte Kreatininwerte und Hypophosphatämie.

Interaktion [Bearbeiten]

Da Adefovir durch die Nieren ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Adefovir und Medikamenten, die die Nierenfunktion verringern oder während der aktiven tubulären Sekretion mit Adefovir konkurrieren, zu einer Erhöhung der Konzentration von Adefovir und / oder der oben genannten Medikamente im Blutserum führen.

Mit Ausnahme von Lamivudin, Trimethoprim / Sulfamethoxazol und Paracetamol liegen keine Daten zu den Ergebnissen der gleichzeitigen Verabreichung von Adefovir und über die Nieren ausgeschiedenen Arzneimitteln oder anderen Rauschgiften vor, die die Nierenfunktion beeinträchtigen. Die möglichen Anzeichen von Nebenwirkungen müssen sorgfältig überwacht werden, während Adefovir- und Nierenmedikamente oder andere Medikamente, die die Nierenfunktion beeinflussen, verschrieben werden.

Die Einnahme von Ibuprofen in einer Dosis von 800 mg dreimal täglich erhöhte die Wirkung von Adefovir um etwa 23%. Die klinische Bedeutung dieser Verstärkung der Wirkung von Adefovir ist nicht bekannt.

Adefovir verursacht keine Hemmung der CYP450-Cytochrom-Enzyme, es gibt jedoch keinen Hinweis darauf, dass Adefovir CYP450-Enzyme induzieren kann.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Adefovir auf die Konzentrationen von Cyclosporin und Tacrolimus vor.

Adefovir: Dosierung und Verwaltung

Patienten mit chronischer Hepatitis B und intakter Nierenfunktion wird empfohlen, Adefovir in einer Dosis von 10 mg pro Tag einzunehmen.

Adefovir sollte unabhängig von der Mahlzeit oral eingenommen werden. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt.

Vorsichtsmaßnahmen [Bearbeiten]

Exazerbationen der Hepatitis nach Beendigung der Behandlung

Es gibt Berichte über Fälle von schwerer Verschlimmerung der Hepatitis bei Patienten, die die Einnahme von Medikamenten zur Behandlung von Hepatitis B beendet haben, einschließlich nach Absetzen der Adefovir-Einnahme. Nach Absetzen von Adefovir muss die Leberfunktion regelmäßig überprüft werden. In einigen Fällen kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Medikamenten gegen Hepatitis gerechtfertigt sein.

In klinischen Studien mit Adefovir wurde bei etwa 25% der Patienten nach Beendigung der Adefovir-Einnahme eine Verschlimmerung der Hepatitis (der Anstieg der ALT auf einen Wert, der die obere Grenze der Norm um den Faktor 10 oder sogar höher überschreitet) beobachtet. In den meisten Fällen entwickelte sich die Exazerbation in den ersten 12 Wochen nach Absetzen des Medikaments. Exazerbationen der Hepatitis wurden hauptsächlich in Fällen beobachtet, in denen keine HBeAg-Serokonversion auftrat, und manifestierten sich als Anstieg der ALT-Spiegel im Serum in Kombination mit der Wiederaufnahme der viralen Replikation. In HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Studien mit Patienten mit kompensierter Leberfunktion waren Exazerbationen meist nicht von einer Dekompensation der Leberfunktion begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Leberzirrhose kann sich jedoch das Risiko einer Leberdekompensation erhöhen. Obwohl die Exazerbation der Hepatitis in den meisten Fällen keiner Behandlung bedurfte oder nach Wiederaufnahme des Arzneimittels zulässig war, gibt es Berichte über schwere Exazerbationen der Hepatitis, einschließlich tödlicher. Aus diesem Grund ist es notwendig, die Patienten nach dem Absetzen des Medikaments sorgfältig zu überwachen.

Die Nephrotoxizität, die sich in einem allmählichen Anstieg des Kreatinins und einer Abnahme des Serumphosphors manifestierte, war ein Faktor, der die Verwendung von Adefovirdipivoxil bei signifikant höheren Dosen bei HIV-infizierten Patienten (60 und 120 mg pro Tag) und bei Patienten mit chronischer Hepatitis B (30 mg pro Tag) einschränkte ). Bei langfristiger Anwendung von Adefovir (einmal täglich 10 mg) kann die nephrotoxische Wirkung des Arzneimittels auftreten. Patienten mit ausreichender Nierenfunktion haben im Allgemeinen ein geringes Nephrotoxizitätsrisiko. Das Risiko einer nephrotoxischen Wirkung steigt jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die gleichzeitig andere nephrotoxische Arzneimittel einnehmen, beispielsweise Cyclosporin, Tacrolimus, Aminoglykoside, Vancomycin und nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel.

Bei allen Patienten, die Adefovir einnehmen, muss die Nierenfunktion überwacht werden. Insbesondere ist es notwendig, Patienten mit Nierenerkrankungen in der Vorgeschichte und Patienten mit erhöhtem Risiko einer Nierenfunktionsstörung zu überwachen. Patienten mit Anzeichen einer Niereninsuffizienz, die vor Beginn der Behandlung anwesend waren oder während der Einnahme des Arzneimittels auftraten, müssen möglicherweise eine Dosisanpassung vornehmen. Bevor Sie die Einnahme von Adefovir bei einem Patienten mit Nephrotoxizität, der sich während der Behandlung entwickelt hat, abbrechen, müssen Sie sorgfältig die Risiken und Vorteile einer Therapie mit Adefovir abwägen.

Vor Beginn der Behandlung mit Adefovir sollte allen Patienten ein HIV-Antikörpertest angeboten werden. Die Verwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hepatitis B, die eine antivirale Wirkung gegen HIV haben (diese Arzneimittel umfassen Adefovir) bei Patienten mit einer nicht erkannten oder unbehandelten HIV-Infektion, kann zur Entwicklung einer Arzneimittelresistenz des humanen Immunschwäche-Virus führen. Die Wirksamkeit von Adefovir in Bezug auf die Unterdrückung von HIV-RNA bei Patienten wurde nicht bestätigt. Es liegen jedoch begrenzte Daten zur Anwendung von Adefovir zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B vor, die mit HIV koinfiziert sind.

Laktatazidose / schwere Hepatomegalie mit Steatose

Es gibt Berichte über Fälle von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Wirkungen, wenn Nukleosidanaloga als Monotherapie oder in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln verwendet werden.

In den meisten Fällen entwickelten sich diese Komplikationen bei Frauen. Risikofaktoren können Übergewicht und längere Exposition gegenüber Nukleosiden sein. Bei der Verschreibung von Nukleosidanaloga bei Patienten mit Risikofaktoren für Leberschäden ist besondere Vorsicht geboten. Es gibt jedoch Berichte über die Entwicklung der oben genannten Komplikationen bei Patienten, die keine bekannten Risikofaktoren für Leberschäden haben. Die Behandlung mit Adefovir sollte vorübergehend abgebrochen werden, wenn der Patient klinische oder laboratorische Anzeichen einer Laktatazidose oder offensichtliche Anzeichen einer Hepatotoxizität aufweist, die sich auch ohne erkennbaren Anstieg der Transaminasespiegel als Hepatomegalie und Steatose manifestieren kann.

Bei älteren Patienten anwenden

In einer klinischen Studie mit Adefovir nahmen nicht genügend Personen über 65 Jahre teil. Daher kann nicht festgestellt werden, ob sich das Ansprechen älterer Patienten auf das Arzneimittel von jüngerer Patienten unterscheidet. Generell ist bei der Verschreibung von Adefovir bei älteren Menschen Vorsicht geboten, da bei ihnen die Wahrscheinlichkeit einer Nieren- oder Herzfunktion aufgrund von Begleiterkrankungen oder anderen Drogen besteht.

Dosisanpassung für Niereninsuffizienz

Die Beurteilung der Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml / min ohne Hämodialyse nicht durchgeführt. Aus diesem Grund gibt es keine Empfehlungen zur Dosierung des Arzneimittels bei diesen Patienten.

Lagerbedingungen [bearbeiten]

In Originalverpackung bei einer Temperatur von 25 ° C lagern. Temperaturschwankungen von 15 bis 30 ° C sind zulässig.

Handelsnamen [bearbeiten]

Hepser: 10 mg Tabletten; Gilead Sciences, Inc.


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