Asunaprevir - wirksame Behandlung von Hepatitis C

Hepatitis C ist eine schwere Viruserkrankung, die schließlich zu Leberzirrhose oder bösartigem Drüsengewebe führt. Die Tendenz zur Chronisierung des pathologischen Prozesses beruht auf den Besonderheiten des Erregers. Es gehört zu RNA-haltigen Viren und kann während der Reproduktion mutierte Stämme bilden. Aufgrund des Aufkommens neuer serologischer Varianten der Infektion kann die menschliche Immunität keine spezifischen Antikörper gegen Hepatitis C produzieren. Gleichzeitig ist es nicht möglich, einen wirksamen Impfstoff zu entwickeln.

Laut den Ergebnissen internationaler Studien ist jedes Jahr etwa eine halbe Milliarde Menschen mit Hepatitis C infiziert. Einige Infizierte sind sich der Virusinfektion und der Krankheit nicht einmal bewusst, da Hepatitis lange Zeit keine klinischen Anzeichen zeigen kann.

Die Lebenserwartung des Patienten hängt ab von:

• genetische Art der Hepatitis C, die während Laborstudien festgestellt wurde;
• Lebensstil des Patienten (Alkoholmissbrauch, Beruf);
• Dauer der Krankheit;
• Therapie.

Die Qualität und Dauer des Patientenlebens hängt in stärkerem Maße von den Behandlungstaktiken und dem Ansprechen des Körpers auf die medikamentöse Therapie ab. Bis heute gibt es viele Medikamente mit antiviraler Wirkung, die bei Hepatitis C eingesetzt werden.

Dieser Artikel enthält eine detaillierte Anleitung Asunaprevir. Weitere Informationen zu den Kosten und zum Kauf des Medikaments finden Sie auf der Website des offiziellen Anbieters in der Russischen Föderation. Das Portal zeigt den Preis von Asunaprevir sowie die Lieferungs- und Zahlungsbedingungen des Pakets.

Die Wirkung der Droge "Asunaprevir"

Nach einer Woche täglicher Einnahme von Asunaprevir wird eine stabile Konzentration des Wirkstoffs des Arzneimittels erreicht. Die Aufnahme wird beschleunigt, wenn Sie das Arzneimittel mit fetthaltigen Lebensmitteln einnehmen, dies ist jedoch klinisch nicht von Bedeutung. Das Medikament wird durch den Verdauungstrakt (84%) und weniger als 1% durch die Nieren ausgeschieden.

Asunaprevir hat eine direkte Wirkung auf HCV-Viren und beeinflusst andere Erreger nicht. Es ist ein Inhibitor des Enzymkomplexes NS3 / 4A, der für die Bildung reifer Proteine ​​verantwortlich ist, die für die Reproduktion des Hepatitisvirus notwendig sind.

Nach den Ergebnissen zahlreicher Studien wurde die maximale Aktivität des Arzneimittels gegen die Erreger des Hepatitis C-Genotyps 1 festgestellt.

Gebrauchsanweisung Asunaprevir

Das Medikament wird im Rahmen einer komplexen Therapie bei Patienten mit Hepatitis C mit Leberschadenausgleich verwendet. Es wird in Kombination mit Daclatasvir mit HVC-Genotyp 1b verschrieben, was dem ersten Behandlungsschema entspricht. Sie können mit Ribavirin sowie Peginterferon alpha zur Bekämpfung des Genotyps 1a, der zweiten antiviralen Kombination, ergänzt werden.

Betrachten Sie nun die Empfehlungen zur Verwendung des Arzneimittels genauer.

Dosierung

Eine Einzeldosis des Arzneimittels beträgt 100 mg. Es sollte zweimal täglich (unabhängig von den Mahlzeiten) eingenommen werden. Das erste Behandlungsschema kann sowohl Patienten, die zuvor mit antiviralen Medikamenten behandelt wurden, als auch Patienten zu Beginn der Therapie verschrieben werden. Die Behandlungsdauer beträgt 24 Wochen.

Normalerweise ändern sich die Dosen verschriebener Medikamente (Asunaprevir, Daclatasvir) während der Behandlung nicht. Es wird auch nicht empfohlen, die Einnahme von Medikamenten zu unterbrechen, da dies bei der Wiederbestellung zu Resistenzen führen kann. Nur bei Auftreten von schweren Komplikationen der Therapie ist es notwendig, eine Zwangspause einzulegen und alle Medikamente abzubrechen. Asunaprevir als Monotherapie wird nicht angewendet.

Während des gesamten Behandlungsverlaufs ist eine regelmäßige Überwachung der Viruslast, dh der Menge der Erreger-RNA im Blut, erforderlich. Wenn zu Beginn der Therapie keine ausreichende Reaktion des Körpers auf die Einnahme von Medikamenten vorliegt, sind die Heilungschancen gering. Bei dieser Patientengruppe besteht die Gefahr der Entwicklung einer Medikamentenresistenz.

Die Behandlung gilt als unwirksam und der Verlauf wird unterbrochen, wenn während der Therapie eine Tendenz zu einem Anstieg des HCV-RNA-Spiegels im Vergleich zu den Ergebnissen früherer Studien festgestellt wird.

Wenn ein Patient die Einnahme von Asunaprevir für bis zu 8 Stunden versäumt, sollte er schnell eine Dosis einnehmen und dann die anfängliche Behandlung durchführen.

Eine Korrektur der Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sowie leichtem Leberversagen ist nicht erforderlich. Für die Behandlung von Patienten mit schweren Lebererkrankungen wird Asunaprevir nicht ernannt.

Anwendungsfunktionen

Die Anweisung verbietet die Anwendung von Asunaprevir während der Stillzeit und während der Schwangerschaft, da keine zuverlässigen Daten zur Unbedenklichkeit des Arzneimittels vorliegen. Aufgrund des Eindringens des Arzneimittels in die Muttermilch wird während des gesamten therapeutischen Verlaufs nicht gestillt.

Was das zweite Behandlungsschema angeht, kann die Einnahme von Ribavirin zu spontanen Fehlgeburten, Entwicklungsstörungen und zum Tod des Fötus führen. Während des gesamten Therapieverlaufs ist es erforderlich, Schwangerschaftsverhütung zu verwenden. Empfängnis wird auch für sechs Monate nach der Behandlung nicht empfohlen.

Bei der Anwendung von oralen Kontrazeptiva sollte berücksichtigt werden, dass ein antivirales Medikament die Blutkonzentration verringert und somit das Risiko für eine Schwangerschaft erhöht.

Die Ernennung von Asunaprevir in der Kindheit ist kontraindiziert, da keine Informationen über die Sicherheit der Verwendung des Arzneimittels vorliegen.

Das Behandlungsschema wird ausschließlich von einem Spezialisten ausgewählt, der über umfassende Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis C verfügt. Patienten sollten sich regelmäßig einer Nachuntersuchung unterziehen, um die Dynamik und Wirksamkeit der Therapie beurteilen zu können.

In der biochemischen Analyse von Blut in den ersten 13 Wochen der Therapie können Leberenzyme (ALT, AST) ansteigen, deren Spiegel sich wieder normalisiert und keine Abschaffung antiviraler Medikamente erfordert. Die Kontrolle von Bilirubin und Transaminase sollte in den ersten drei Monaten zweimal monatlich und dann alle vier Wochen wiederholt werden. Wenn sich die Leistungsfähigkeit der Leber verschlechtert, kann es erforderlich sein, die Taktik der Behandlung zu ändern. Mit einem zehnfachen Anstieg der Enzyme im Vergleich zur Norm werden antivirale Wirkstoffe aufgehoben.

Gegenanzeigen

Es gibt eine Reihe von Einschränkungen für die Verwendung von Asunaprevir. Gegenanzeigen sind:

• Stillzeit;
• die Ernennung des Medikaments als Monotherapie;
• individuelle Unverträglichkeit des Hauptwirkstoffs und anderer Bestandteile des Arzneimittels;
• dekompensiertes Leberversagen;
• gleichzeitiger Gebrauch von Medikamenten, die die Konzentration von Asunaprevir im Blutkreislauf verändern können. Infolgedessen kann die Ineffektivität des antiviralen Arzneimittels beobachtet werden oder umgekehrt das Auftreten von Anzeichen für seine toxische Wirkung. Dazu gehören Propafenon, Rifampicin, Dexamethason, Carbamazepin, orale Kontrazeptiva, Antazida, Statine, Phenobarbital, Verapamil, Erythromycin und viele Antimykotika;
• Schwangerschaft
• Minderheitenperiode.

Nebenwirkungen

Im Verlauf von Tierversuchen wurde festgestellt, dass die Einnahme des Arzneimittels in höheren als den empfohlenen Dosen nicht mit dem Auftreten von Nebenwirkungen einhergeht. Trotzdem ist es notwendig, sich mit den möglichen Nebenwirkungen einer antiviralen Therapie vertraut zu machen:

1. mehr als 15% der Patienten leiden unter Kopfschmerzen;
2. Ermüdung bei 12%;
3. Dyspeptische Störungen in Form von Übelkeit und Erbrechen bei 9%;
4. Hautausschläge, Juckreiz, Fieber, Schlaflosigkeit, arterielle Hypertonie, Halsschmerzen, reduzierte Hämoglobin-, Blutplättchen- und Eiweißwerte in weniger als 5%.

Nebenwirkungen werden in den meisten Fällen in mäßiger oder leichter Schwere ausgedrückt. Nur bei 6% treten schwerwiegende Komplikationen der Therapie auf, die sich in Form erhöhter Transaminaseniveaus äußern.

In Bezug auf das Behandlungsschema Nr. 2 sind Nebenwirkungen aufgrund der zusätzlichen Einnahme von Ribavirin viel häufiger.

Unterschiede zu teureren Medikamenten

Die Anwendung von Asunaprevir ist ein Durchbruch bei der Behandlung von Hepatitis C. Das Medikament hat im Vergleich zu den ursprünglichen antiviralen Medikamenten geringere Kosten, so dass mehr Menschen einen therapeutischen Verlauf erhalten können. Sie können es auf der Website des offiziellen Anbieters kaufen, ohne sich um die Qualität des Arzneimittels zu kümmern. Es beweist seine hohe Wirksamkeit über mehrere Jahre, und der Behandlungsverlauf wird äußerst selten von Nebenwirkungen begleitet.

Asunaprevir ist eine neue Generation von Medikamenten mit direkter Wirkung auf HCV. Durch die Hemmung der Enzymaktivität verhindert das Medikament die Vermehrung von Krankheitserregern, was zur Genesung des Patienten führt.

Im Gegensatz zu anderen antiviralen Arzneimitteln wirkt Asunaprevir ausschließlich auf den Erreger der Hepatitis C schädlich. Gemäß den Ergebnissen zahlreicher In-vitro-Studien wurde die maximale Aktivität des Arzneimittels gegen den HCV-Genotyp 1 festgelegt.

Die Wirksamkeit der komplexen Therapie der Hepatitis C beträgt 97%.

Herstellerinformationen

Asunaprevir wird in Indien unter Lizenz von Gilead Sciences Inc. hergestellt. Das Medikament gehört zu den antiviralen Medikamenten mit Direktwirkung und hemmt die Reproduktion des Hepatitis-C.-Virus. Indien liefert das Medikament über seinen offiziellen Vertriebshändler nach Russland.

Unternehmen, die zur Herstellung von Generika zugelassen sind, haben in den letzten Jahren die Anzahl der im Kampf gegen HCV eingesetzten Medikamente erheblich erhöht. Sie unterscheiden sich in Verfügbarkeit und hoher Qualität. Sofosbuvir (Sofosbuvir), Daclatasvir (Daclatasvir) und Ledipasvir werden erfolgreich bei der Behandlung von Hepatitis C eingesetzt. Mit Hilfe spezieller Behandlungsschemata ist es möglich, HCV zu überwinden und eine Erholung zu erreichen. Lesen Sie die Bestellbedingungen, die Lieferung und Bezahlung von Medikamenten können auf der Website sein.

Wo kaufen?

Offizieller Lieferant in der Russischen Föderation ist die Firma Sovihep. Die Website zeigt den tatsächlichen Preis des Medikaments. Nicht jede Online-Apotheke kann die Produktqualität garantieren. Daher wird empfohlen, nur bewährte Händler zu verwenden.

Um Asunaprevir zu kaufen, füllen Sie einfach eine Anwendung aus oder rufen Sie die auf der Website angegebene Telefonnummer an. Die Berater werden sich in naher Zukunft mit dem Kunden in Verbindung setzen, um die Lieferadresse und die Zahlungsbedingungen zu klären. Der Kauf von Medikamenten kann in Raten erfolgen. Alle Kundendaten bleiben vertraulich.

Der Preis von Asunaprevir und anderen antiviralen Generika in Moskau ist deutlich niedriger als bei den Originalprodukten der Marke. Dies ermöglicht es mehr Menschen, sich einer Behandlung zu unterziehen und HCV zu überwinden.

In Russland haben bisher mehr als sechstausend Menschen eine umfassende Behandlung absolviert.

Die Anwendung von Asunaprevir ist eine echte Chance, das Hepatitis-C-Virus zu beseitigen und die Krankheit für immer zu vergessen.

Kann man Hepatitis C ohne Nebenwirkungen heilen?

Moderne Medikamente der neuen Generation Sofosbuvir und Daclatasvir heilen die Hepatitis C wahrscheinlich für 97 bis 100%. Die neuesten Medikamente in Russland erhalten Sie vom offiziellen Vertreter des indischen Pharmagiganten Zydus Heptiza. Die bestellten Medikamente werden innerhalb von 4 Tagen per Kurier geliefert, die Zahlung erfolgt nach Erhalt. Erhalten Sie eine kostenlose Beratung zum Einsatz moderner Medikamente sowie Informationen über die Möglichkeiten des Erwerbs. Sie können dies auf der offiziellen Website des Anbieters Zydus in Russland tun.

Asunaprevir

Inhalt

Russischer Name

Der lateinische Name der Substanz lautet Asunaprevir

Chemischer Name

Brutto-Formel

Pharmakologische Stoffgruppe Asunaprevir

Nosologische Klassifizierung (ICD-10)

CAS-Code

Eigenschaften der Substanz Asunaprevir

Antivirales Mittel - Proteasehemmer NS3 / 4A des Hepatitis-C-Virus

Pharmakologie

Asunaprevir ist ein hochspezifisches Mittel der direkten Wirkung gegen das Hepatitis-C-Virus und besitzt keine ausgeprägte Aktivität gegen andere RNA- und DNA-haltige Viren, einschließlich HIV. Asunaprevir ist ein Inhibitor des Serinprotease-Komplexes von HCV-NS3 / 4A-Proteinen. Der Enzymkomplex der NS3 / 4A-Proteine ​​ist für die Verarbeitung des Polyproteins des Hepatitis-C-Virus verantwortlich, um die für die Virusreplikation erforderlichen reifen Virusproteine ​​herzustellen.

Auf der Grundlage von In-vitro-Daten wurde gezeigt, dass Asunaprevir am aktivsten gegen die Isoformen der NS3 / 4A-Protease-Komplexe ist, die den Genotyp 1 des Hepatitis-C-Virus (IC) darstellen₅₀ für 1a ist es 0,7–1,8 nmol; für lb - 0,3 nmol) und zeigt eine verringerte Aktivität gegen Isoformen, die für Genotyp 2 charakteristisch sind (2a: IC₅₀ 15 nmol; 2b: IC₅₀ 78 nmol) und Genotyp 3 (3a: IC₅₀ 320 nmol). Die Aktivität gegen die Isoformen des Genotyps 4a, 5a und 6a betrug 1,6, 1,7 bzw. 0,9 nmol. In Experimenten zur Replikation des Hepatitis-C-Virus in Asunaprevir-Zellen wurde die Replikation der Hepatitis-C-Virus-Genotypen 1a, 1b und 2a bei wirksamen Konzentrationen (50% -ige Reduktion, EC50) 4 unterdrückt. 1,2 bzw. 230 nmol. Gegenüber den Hybridreplikons, die für die NS3-Protease-Domäne kodieren, was dem Genotyp 4a des Hepatitis-C-Virus entspricht, lag der EC50-Wert zwischen 1,8 und 7,6 nmol.

Asunaprevir zeigte eine additive und / oder synergistische Interaktion mit Interferon alfa, Daclatasvir, Inhibitoren, die mit dem aktiven Zentrum des NS5B-Hepatitis-C-Virus interagieren, oder allosterischen Inhibitoren, die mit den Abschnitten I oder II des NS5B-Hepatitis-C-Virus interagieren, und Ribavirin in Studien mit zwei oder drei Studien Komponentenkombination im Zellmodell der Hepatitis-C-Virus-Replikation Antagonismus bei der Manifestation antiviraler Aktivität wurde nicht beobachtet.

Widerstand Die Resistenz gegen Asunaprevir in Zellkultur wurde bewertet, indem die resultierenden Substitutionen in der NS3-Protease in die Basis des entsprechenden Replikons eingeführt wurden. In unaprevirresistenten Replikons des Hepatitis-C-Virus-Genotyps 1a wurden die Hauptsubstitutionen in den Aminosäuren R155K, D168G und I170T identifiziert. Rekombinante Replikons, die Ersatzdaten enthielten, bestätigten ihre Rolle bei der Resistenz gegen Asunaprevir (verringerte Sensitivität gegenüber Asunaprevir um das 5- bis 21-fache). In asunaprevirresistenten Replikons des Hepatitis-C-Virus des Genotyps 1b wurden wesentliche Substitutionen in der Aminosäure D168A / G / H / V / Y nachgewiesen. Rekombinante Replikons, die Ersatzdaten enthielten, bestätigten ihre Rolle bei der Resistenz gegen Asunaprevir (reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Asunaprevir um das 16–280-fache). Hepatitis-C-Virus-Replikons mit Substitutionen für die Resistenz gegen Asunaprevir waren weiterhin empfindlich gegenüber Interferon-Alpha und Ribavirin sowie anderen direkten antiviralen Mitteln mit verschiedenen Wirkmechanismen, wie NS5A-Inhibitoren des Replikationskomplexes und der NSSB-Polymerase des Hepatitis-C-Virus bei NS3 an den Positionen V36 und T54, die bei Patienten gefunden wurden, die eine Behandlung mit Telaprevir und Boceprevir erhielten und keine anhaltende virologische Reaktion erzielten, hatten keine Auswirkungen auf asunaprevir Aktivität und auf den Erfolg der Therapie. Im Gegensatz dazu zeigten Aminosäuresubstitutionen von R155K, V36M + R155K und A156T / V, die auch bei mit Telaprevir und Boceprevir behandelten Patienten gefunden wurden und die keine anhaltende virologische Reaktion erreichten, eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Asunaprevir (verringerte Empfindlichkeit um 6-55 Mal) und andere Inhibitoren Protease NS3.

Es wurden Studien über die Beziehung zwischen natürlich vorkommenden NS3-Aminosäuresubstitutionen zu Beginn (Polymorphismen) und dem Behandlungsergebnis durchgeführt. Die Wirksamkeit der Therapie mit der Kombination von Daclatasvir + Asunaprevir war bei Patienten mit chronischer Hepatitis C-Genotyp 1b reduziert, wobei zu Beginn der Studie NS3-D168E ersetzt wurde. Die Häufigkeit dieser Substitution betrug 0,7% (6 von 905 Patienten) und war ursprünglich bei 2% (3 von 138) der Patienten mit einer unwirksamen Therapie vorhanden.

Kombinationstherapie mit Daclatasvir, Peginterferon alpha und Ribavirin: 4 von 379 Patienten mit verfügbarer NS3-Genotypisierung hatten Substitutionen in der Position R155 (R155K / T) und / oder D168 (D168E / N), die mit einer Resistenz gegen Asunaprevir assoziiert waren. Bei 3 von 4 Patienten war die Therapie unwirksam (alle 3 waren mit dem Hepatitis-C-Virus-Genotyp 1a infiziert).

Resistenz während der Behandlung bei Patienten, die keine anhaltende virologische Reaktion erzielt haben. Die Mehrzahl der Patienten mit chronischer Hepatitis C-Genotyp 1b, die mit einer Kombination aus Daclatasvir und Asunaprevir behandelt wurden, hatten ein Behandlungsversagen und hatten Substitutionen im Zusammenhang mit der Resistenz gegen Asunaprevir und Daclatasvir. NS5A-L31-, NS5A-Y93H- und NS3-D168-Ersetzungen wurden häufig (79%) zusammen beobachtet.

Austausche von NS5A-Q30 und NS3-R155 wurden am häufigsten zusammen mit der Ineffektivität einer Kombinationstherapie mit Daclatasvir, Peginterferon alpha und Ribavirin (61%) bei Patienten mit chronischer Hepatitis C mit Genotyp 1a beobachtet, während NS5A-L311 / M-Y93H und NS3-D168V wurden bei einem einzigen Patienten mit dem Hepatitis-C-Virus mit Genotyp 1b mit ineffektiver Therapie beobachtet.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Asunaprevir wurden bei erwachsenen gesunden Freiwilligen und Patienten mit chronischer Hepatitis C bewertet. Nach wiederholter oraler Verabreichung von Asunaprevir in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich in Kombination mit Daclatasvir betrug der Mittelwert (Variationskoeffizient,%) C_max Asunaprevir betrug 572 (75%) ng / ml, AUC _0–12 - 1887 (77%) ng · h / ml und C_min - 47,6 (105%) ng / ml.

Absorption und Bioverfügbarkeit. Die Absorption ist schnell. C_max Asunaprevir wird 1–4 Stunden nach der Einnahme beobachtet. AUC, C_max, C_min Sind dosisabhängig, wird eine stabile Konzentration von Asunaprevir im Blutplasma 7 Tage nach oraler Einnahme von Asunaprevir zweimal täglich beobachtet. In-vitro-Studien mit humanen Caco-2-Zellen haben gezeigt, dass Asunaprevir ein Substrat für P-gp ist. Die absolute Bioverfügbarkeit von Asunaprevir beträgt 9,3%.

In Studien an gesunden Freiwilligen wurde festgestellt, dass eine Einzeldosis Asunaprevir in einer Dosis von 100 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (etwa 1000 kcal mit einem Fettgehalt von etwa 50%) den Resorptionsgrad im Verhältnis zum Nüchternzustand erhöhte, jedoch keinen klinisch signifikanten Effekt hatte zur allgemeinen Bioverfügbarkeit von Asunaprevir, wobei C steigt_max und AUC um 34 bzw. 20%. T_max Wenn Asunaprevir zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, wurde es nach 1,5 Stunden beobachtet, wohingegen es bei leerem Magen etwa 2,5 Stunden betrug.

Verteilung In-vitro-Studien, die an HEK-293-Zellen durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Asunaprevir ein Substrat des Trägers des hepatischen Aufnahmesystems von OATR 1B1 und 2B1 ist. Bei Personen, die innen 100 mg Asunaprevir in Weichgelatinekapseln erhielten, gefolgt von der iv-Verabreichung von 100 µg Asunaprevir, markiert mit C14-radioaktivem Kohlenstoff (14 C-Asunaprevir), V_SS war 194 Liter. Die Kommunikation mit Plasmaproteinen war nicht von der Dosis abhängig (der untersuchte Bereich lag zwischen 200 und 600 mg bei zweimal täglicher Einnahme) und betrug mehr als 99%.

Stoffwechsel In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Asunaprevir hauptsächlich durch das CYP3A-Isoenzym oxidativ metabolisiert wird.

Folgerung Obwohl unveränderter Asunaprevir nach wiederholter Verabreichung die Hauptsubstanz im Blutplasma ist, ist der Metabolismus der Hauptweg der Eliminierung von Asunaprevir. Nach der oralen Verabreichung von Einzeldosen von 14 C-Asunaprevir durch gesunde Freiwillige wurden 84% der gesamten Radioaktivität durch den Darm ausgeschieden (hauptsächlich als Metaboliten, unverändert als 7,5% der Asunaprevir-Dosis) und weniger als 1% durch die Nieren ausgeschieden (hauptsächlich als Metaboliten). Sowohl Asunaprevir als auch seine Metaboliten werden in der menschlichen Galle bestimmt.

Nach wiederholter Verabreichung von Asunaprevir durch gesunde Freiwillige wurde T_1/2 reichte von 17 bis 23 h. Bei Patienten, die Asunaprevir in Weichkapseln 100 mg einnahmen, gefolgt von einer IV-Injektion von 100 μg 14 C-Asunaprevir betrug die Gesamtclearance 49,5 l / h.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Asunaprevir wurden bei Patienten ohne Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus, an Niereninsuffizienz im Endstadium und unter Dialyse untersucht, nachdem Asunaprevir 7 Tage lang zweimal täglich mit 100 mg Asunaprevir angewendet wurde. Der mittlere AUC-Wert von Asunaprevir war 10% niedriger und C_max - 29% höher bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion.

Eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse von Patienten mit chronischer Hepatitis C mit leichtem oder mäßigem Nierenversagen zeigte keinen klinisch signifikanten Effekt der Kreatinin-Clearance auf die pharmakokinetischen Parameter von Asunaprevir.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Asunaprevir wurden bei Patienten ohne Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus mit leichtem (Grad A), mäßigem (Grad B) und schwerem (Grad C) Grad der beeinträchtigten Leberfunktion (Child-Pugh-Skala) im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung untersucht. C-Werte_max, AUC und C_min Asunaprevir war bei Patienten mit mäßigem Leberversagen (5, 9,8 bzw. 32,9 - fach) und stark beeinträchtigter Leberfunktion (22,9 -, 32,1 - und 76,5 - fach) im Vergleich zu deutlich erhöht die Werte dieser Indikatoren bei gesunden Freiwilligen.

Ältere Patienten Ältere Patienten zeigten eine Änderung der Clearance bei oraler Verabreichung von Asunaprevir. Es wurde jedoch kein klinischer Effekt dieser Änderung auf die Wirksamkeit von Asunaprevir festgestellt.

Paul Eine populationspharmakokinetische Analyse der Ergebnisse klinischer Studien ergab den Einfluss des Geschlechts auf die scheinbare Verteilung von Asunaprevir, das Ausmaß dieses Effekts ist jedoch nicht klinisch signifikant.

Verwendung des Stoffes Asunaprevir

Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (einschließlich Leberzirrhose) in den folgenden Kombinationen von Asunaprevir:

- mit Daclatasvir - für Patienten mit Hepatitis-C-Virus Genotyp 1b;

- mit Daclatasvir, Peginterferon alfa und Ribavirin - für Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Genotyp 1.

Gegenanzeigen

Asunaprevir darf nicht als Monotherapie angewendet werden.

Überempfindlichkeit, mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B und C, 7 oder mehr Punkte) und dekompensierte Lebererkrankung.

Gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, deren Clearance stark vom CYP2D6-Isoenzym abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und / oder lebensbedrohlichen Phänomenen (enger therapeutischer Index) verbunden sind: Flecainid, Propafenon, Thioridazin.

Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die im Wesentlichen oder mäßig induzieren Isoenzym CYP3A und somit zu einer verminderten Konzentration und Effizienzverlust asunaprevira führen: Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Bosentan, Dexamethason, Drogen Johanniskraut (Hypericum perforatum), Efavirenz, Etravirin, Nevirapin.

Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die das CYP3A-Isoenzym signifikant oder mäßig unterdrücken, kann zu einer Erhöhung der Konzentration und der Toxizität von Asunaprevir führen: Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol, Miconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Maritim, Ioprophaolurilurururururururururururururururururururururournururinourn/index.php Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Darunavir, Fosamprenavir.

Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die die Transportpolypeptide (OATR) 1B1 oder 2B1 von organischen Anionen wesentlich hemmen, kann zu einer Abnahme der Konzentration in der Leber und einem Verlust der Wirksamkeit von Asunaprevir führen: Rifampicin, Cyclosporin, Sirolimus, Gemfibrozil.

Das Vorhandensein von Kontraindikationen für die Verwendung von Medikamenten kombiniertem Regime (Daclatasvir und / oder Peginterferon alfa + Ribavirin) (siehe Gebrauchsanweisungen der jeweiligen Medikamente).

Schwangerschaft und Stillzeit, Alter bis 18 Jahre (Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden nicht untersucht).

Einschränkungen bei der Verwendung von

Da Asunaprevir in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sollte die Kombinationstherapie mit Vorsicht bei den in der Gebrauchsanweisung für jedes Arzneimittel enthaltenen Bedingungen (Daclatasvir und / oder Peginterferon alfa und Ribavirin) angewendet werden.

Die kombinierte Anwendung von Asunaprevir mit anderen Arzneimitteln kann zu einer Konzentrationsänderung von Asunaprevir und anderen Wirkstoffen führen (siehe "Interaktion").

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Die Kombination von Daclatasvir + Asunaprevir

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen. In Tierversuchen mit höheren Dosen als therapeutisch (472-fach bei Mäusen, 1,2-fach bei Kaninchen) wurde keine Reproduktionstoxizität des Arzneimittels festgestellt. Die Anwendung einer Kombination von Daclatasvir + Asunaprevir während der Schwangerschaft ist kontraindiziert. Während der Dauer der Behandlung mit dieser Kombination wird empfohlen, geeignete Verhütungsmethoden zu verwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Asunaprevir in die Muttermilch übergeht. Asunaprevir drang im Tierversuch in die Muttermilch ein. Wenn Sie also während der Stillzeit Asunapevira anwenden müssen, sollte das Stillen gestoppt werden.

Kombination aus Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin

Die Anwendung von Ribavirin kann zu Missbildungen des Fötus, Tod und Abort führen, daher ist bei der Anwendung einer Therapie mit Ribavirin Vorsicht geboten. Es ist notwendig, den Beginn einer Schwangerschaft sowohl bei den Patienten selbst als auch bei Frauen zu verhindern, deren Sexualpartner die angegebene Therapie erhalten. Die Behandlung mit Ribavirin sollte nicht beginnen, bevor die geburtsfähigen Patienten und ihre männlichen Geschlechtspartner mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden, die sowohl während der gesamten Therapie als auch mindestens sechs Monate danach erforderlich sind abgeschlossen. Während dieser Zeit müssen Standard-Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Bei der Verwendung von oralen Kontrazeptiva zur Verhinderung einer Schwangerschaft wird empfohlen, hohe COC-Dosen (die mindestens 30 µg Ethinylestradiol in Kombination mit Norethindronacetat / Norethindron enthalten) zu verwenden.

Die Untersuchung von Interferon im Tierversuch war mit abortiven Wirkungen verbunden, deren Möglichkeit beim Menschen nicht ausgeschlossen werden kann. Daher sollten sowohl die Patienten als auch ihre Partner bei der Therapie eine angemessene Verhütungsmethode anwenden.

Nebenwirkungen von Asunaprevir

Asunaprevir wird nur als Teil einer Kombinationstherapie verwendet. Sie sollten mit den Nebenwirkungen von Medikamenten vertraut sein, die im Behandlungsschema enthalten sind, bevor Sie mit der Therapie beginnen. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (HLP), die mit der Anwendung von Daclatasvir, Peginterferon alfa und Ribavirin verbunden sind, sind in den Anweisungen für die medizinische Verwendung dieser Arzneimittel beschrieben.

Die Sicherheit von Asunaprevir wurde in 5 klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Hepatitis C bewertet, die zweimal täglich 100 mg Asunaprevir in Kombination mit Daclatasvir und / oder Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten. Nachfolgend werden Daten zur Anwendungssicherheit für Behandlungsschemata dargestellt.

Die Sicherheit von Daclatasvir in Kombination mit Asunaprevir wurde in 4 Studien mit einer durchschnittlichen Therapiedauer von 24 Wochen bewertet. Das häufigste NLP (Häufigkeit 10% und höher), das in klinischen Studien beobachtet wurde, bei denen die Therapie mit Daclatasvir + Asunaprevir angewendet wurde, waren Kopfschmerzen (15%) und Müdigkeit (12%). Die meisten NLRs waren mild und mittelschwer. Bei 6% der Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet, und 3% der Patienten brachen die Behandlung aufgrund des Auftretens von NLR ab. Gleichzeitig waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, eine erhöhte Aktivität von ALT und ACT. In einer klinischen Studie zur Behandlung mit Daclatasvir + Asunaprevir während der ersten 12 Behandlungswochen war die Häufigkeit der berichteten NLR bei Patienten, die Placebo erhielten, und bei Patienten, die die angegebene Therapie erhielten, ähnlich.

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei ≥5% der Patienten mit chronischer Hepatitis C bei Anwendung einer Kombination von Daclatasvir + Asunaprevir aufgetreten sind und deren Zusammenhang mit der Anwendung von Asunaprevir mindestens möglich ist (kombinierte Daten aus mehreren Studien). Die Häufigkeit des Auftretens von NLP wird gemäß der Skala angegeben: sehr oft (≥ 1/10); oft (≥ 1/100 und 5,1 × VGN) - 4%; erhöhte Aktivität von ACT (> 5,1 × VGN) - 3%; Erhöhung der Konzentration von Gesamtbilirubin (> 2,6 VGN) - 1%.

Asunaprevir in Kombination mit Daclatasvir, Peginterferon alfa, Ribavirin (n = 398): erhöhte ALT-Aktivität (> 5,1 × VGN) - 3%; erhöhte Aktivität von ACT (> 5,1 × VGN) - 3%; Erhöhung der Konzentration von Gesamtbilirubin (> 2,6 VGN) - 1%.

Interaktion

Da Asunaprevir im Rahmen einer Kombinationstherapie angewendet wird, sollten Sie mit den möglichen Wechselwirkungen mit den einzelnen Arzneimitteln vertraut sein.

CYP3A-Isoenzym ist an der Beseitigung von Asunaprevir beteiligt. Daher können moderate und starke Induktoren des CYP3A-Isoenzyms abnehmen, und moderate und starke Inhibitoren des CYP3A-Isoenzyms erhöhen die Plasmakonzentration von Asunaprevir. Asunaprevir ist auch ein Substrat für den Transport von P-gp, aber die gemeinsame Verwendung von Mitteln, die nur die Eigenschaften von P-gp beeinflussen (ohne gleichzeitig das CYP3A-Isoenzym zu beeinflussen), reicht nicht aus, um eine klinisch signifikante Wirkung auf die Plasmakonzentration von Asunaprevir zu erzielen. OATP1B1 und 2B1 sind an der Verteilung von Asunaprevir in der Leber beteiligt, daher können starke Inhibitoren des OATP-vermittelten Transports die Konzentration von Asunaprevir im Plasma erhöhen und die therapeutische Wirkung verringern.

Asunaprevir ist ein moderater Inhibitor des CYP2D6-Isoenzyms, ein schwacher Inhibitor des OATP1B1 / 1B3 / 2B1-vermittelten Transports und P-gp und ein schwacher Induktor des CYP3A-Isoenzyms. Bei der Anwendung von Asunaprevir mit den Substraten dieser Isoenzyme oder Transportmechanismen ist Vorsicht geboten, wobei die gewünschten therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden. In vitro inhibiert Asunaprevir keine CYP1A2-, CYP2C9- oder CYP2C19-Isoenzyme.

Medikamente, deren Verwendung in Verbindung mit Asunaprevir kontraindiziert ist, sind unten aufgeführt (siehe "Kontraindikationen"). Medikamente werden nach Mechanismen und Interaktionsergebnissen gruppiert.

Inhibierung des CYP2D6-Isoenzyms durch Asunaprevir (eine Erhöhung des Wirkstoffgehalts im Blutplasma kann zu Herzrhythmusstörungen führen): Antiarrhythmika - Flekine, Propafenon; Antipsychotika - Thioridazin.

Starke oder mäßige Induktion des CYP3A-Isoenzyms von der Seite des gemeinsam verwendeten Arzneimittels (kann zu keiner virologischen Reaktion auf Asunaprevir führen): Antiepileptika - Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital; antibakterielle Medikamente - Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin; Endothel-Rezeptor-Antagonist - Bosentan; systemische Kortikosteroide - Dexamethason; Pflanzliche Arzneimittel - Arzneimittel Hypericum perforatum (Hypericum perforatum); Nicht-Nukleosid-HIV-Reverse Transkriptase-Inhibitoren - Efavirenz, Etravirin, Nevirapin.

Hemmung des Cirons gegen Ciracypan durch die Co-Droge in der Regel minderwertig ist, in einigen Fällen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Diltiazem, Lopinavir / Ritonavir, Verapamil) in Kombination mit einer Hemmung von P-gp (Erhöhung der Konzentration von P-gp (Erhöhung der Konzentration von P-gp (Erhöhung der Konzentration von P-gp (Erhöhung der Konzentration von P-gp (Erhöhung der Konzentration von P-gp (erhöht die Konzentration von P-gp). Reaktionen des Hepatobiliary Systems): Antimykotika - Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol, Miconazol; antibakterielle Medikamente - Clarithromycin, Erythromycin; BKK - Diltiazem, Verapamil; HIV-Protease-Hemmer - Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Darunavir, Fosamprenavir.

Signifikante Hemmung von OATP1B1 oder 2B1 (kann zu keiner virologischen Reaktion auf Asunaprevir führen): Antibakterielle Wirkstoffe - Rifampicin; Immunsuppressiva - Cyclosporin, Sirolimus; Hypolipidämika Gemfibrozil.

Nachfolgend finden Sie Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen von Asunaprevir mit anderen Arzneimitteln sowie klinische Empfehlungen zu etablierten und potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen.

Daclatasvir 30 mg einmal täglich: Es gibt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen - eine Dosisanpassung von Asunaprevir ist nicht erforderlich.

Peginterferon alpha 180 mcg 1 Mal pro Woche und Ribavirin 500 oder 600 mg zweimal täglich: Es gibt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Eine Dosisanpassung von Asunaprevir, Peginterferon alfa oder Ribavirin ist nicht erforderlich.

Omeprazol 40 mg einmal: Keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen - Dosisanpassung von Omeprazol oder anderen Substraten des CYP2C19-Isoenzyms ist nicht erforderlich; Die Verwendung dieser Kombination hat keinen Einfluss auf die Kinetik von Asunaprevir.

Escitalopram 10 mg einmal täglich: Es gibt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen - Dosisanpassung von Asunaprevir und Escitalopram ist nicht erforderlich.

Sertralin 50 mg einmal täglich: Es gibt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen - Dosisanpassung von Asunaprevir und Sertralin ist nicht erforderlich.

Losartan 25 mg einmal: Keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen - Dosisanpassung von Losartan oder anderen Substraten des CYP2C9-Isoenzyms ist nicht erforderlich. Bei der gemeinsamen Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern und Asunaprevir wird keine klinisch signifikante Änderung der Kinetik von Asunaprevir erwartet.

Dextromethorphan 30 mg einmalig: Eine klinisch signifikante Erhöhung der Konzentration von Dextromethorphan (Unterdrückung des CYP2D6-Isoenzyms von der Seite von Asunaprevir). Bei Verwendung von Dextromethorphan oder anderen CYP2D6-Isoenaprim-Substraten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich. Es wird empfohlen, eine Dosisreduzierung der empfindlichen Substrate des CYP2D6-Isoenzyms in Betracht zu ziehen.

0,5 mg Digoxin: Eine klinisch signifikante Erhöhung der Digoxinkonzentration (Unterdrückung von P-gp durch Asunaprevir). Digoxin und andere P-gp-Substrate mit einem engen therapeutischen Bereich sollten in Verbindung mit Asunaprevir mit Vorsicht verwendet werden. Es ist notwendig, die niedrigste Digoxin-Dosis vorzuschreiben und die Konzentration von Digoxin im Blutplasma zu überwachen. Um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, sollte eine Dosistitration verwendet werden.

Ethinylestradiol 30 mcg 1-mal pro Tag / Norethindronacetat 1,5 mg 1-mal pro Tag (Hochdosis-Kontrazeptivum) + Asunaprevir 100 mg 2-mal täglich und Daclatasvir 60 mg 1-mal pro Tag: Es liegen keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit der kombinierten Anwendung hoher COC-Dosen vor Bei Verwendung niedriger COC-Dosen (20 µg Ethinylestradiol 1 Mal pro Tag / 1 mg Noreindron 1 Mal pro Tag) wird eine klinisch signifikante Erhöhung der Konzentration von Ethinylestradiol und Norethindron beobachtet - für Patienten, die COCs einnehmen, wird die Verwendung einer hohen Dosierung empfohlen COCs, die mindestens 30 µg Ethinylestradiol in Kombination mit Norethindronacetat / Norethindron enthalten, wenn sie zusammen mit Asunaprevir verwendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Asunaprevir.

Rosuvastatin einmal pro Tag: eine klinisch signifikante Erhöhung der Konzentration von Rosuvastatin (Unterdrückung von OATP1B1 / 1B3 durch Asunaprevir) - Die Behandlung mit Rosuvastatin und anderen Substraten von OATP1B1 / 1B3 kann mit den empfohlenen Dosen begonnen werden, wenn sie in Kombination mit Asunaprevir und vorläufigen Nebenwirkungen der Nebenwirkungen und des Wirkstoffs eingesetzt werden.

Methadon, stabile unterstützende Anwendung von 40–120 mg: Es gibt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Eine Dosisanpassung von Methadon ist bei gleichzeitiger Anwendung von Asunaprevir nicht erforderlich.

Midazolam 5 mg einmal: Klinisch signifikante Abnahme der Midazolam-Konzentration (Induktion des CYP3A-Isoenzyms von der Seite von Asunaprevir) - Kombination mit Asunaprevir sollte wegen der Abnahme von Midazolam im Blutplasma mit Vorsicht angewendet werden und seine therapeutische Wirkung verringern. Ähnliches gilt für andere Benzodiazepine, deren Eliminierung vom CYP3A-Isoenzym abhängt.

Koffein 200 mg einmal: Es gibt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Eine Korrektur der Dosis von Koffein oder anderen durch das CYP1A2-Isoenzym metabolisierten Medikamenten ist nicht erforderlich.

Überdosis

Symptome einer Überdosierung werden nicht beschrieben.

In klinischen Studien der Phase I bei der Anwendung von Asunaprevir bei gesunden Probanden in Dosen von bis zu 300 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet. In klinischen Studien war die Einnahme von Asunaprevir-Dosen, die höher als empfohlen waren, mit einer erhöhten Aktivität von Leberenzymen verbunden. Es gibt kein Gegenmittel gegen Asunaprevir. Die Behandlung mit einer Überdosierung von Asunaprevir sollte allgemeine Unterstützungsmaßnahmen umfassen, einschließlich Überwachung der Vitalfunktionen und Überwachung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Bindung von Asunaprevir an Plasmaproteine ​​wird eine Dialyse bei Überdosierung nicht empfohlen.

Weg der Verwaltung

Vorsichtsmaßnahmen Substanzen Asunaprevir

Die Behandlung mit Asunaprevir sollte nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen die Einnahme von Asunaprevir als notwendig erachtet wird, unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der Behandlung viraler Erkrankungen der Leber hat.

In klinischen Studien lag die Häufigkeit der Steigerung der ALT- und ACT-Aktivität im Vergleich zum VGN um mindestens das 5-fache zwischen 3 und 4%, die Häufigkeit der mindestens 2,6-fachen Erhöhung der Bilirubinkonzentration betrug 1%. Bei Verwendung einer Kombination aus Asunaprevir + Daclatasvir entwickelte sich die Zunahme der ALT / ACT-Aktivität in den ersten 13 Behandlungswochen (Bereich von 4 bis 24 Wochen). In den meisten Fällen kehrte die Aktivität der Leberenzyme trotz fortgesetzter Verwendung des Arzneimittels zur Normalität zurück. Diese Erhöhungen der Leberenzymaktivität waren bei Patienten, die die Behandlung vorzeitig abgebrochen hatten, reversibel. Von den 19 Patienten, die die Therapie aufgrund einer erhöhten Transaminase-Aktivität abbrachen, erreichten 16 Patienten ein anhaltendes virologisches Ansprechen.

Es ist notwendig, die Aktivität von Leberenzymen während der Therapie mit Asunaprevir zu überwachen. Die Leberfunktion sollte mindestens alle zwei Wochen in den ersten 12 Behandlungswochen und danach alle vier Wochen untersucht werden. Bei einer Verschlechterung der Leberfunktion sollte die Beurteilung der Leberfunktion häufiger durchgeführt werden, wobei geeignete Maßnahmen bis zum Abbruch der Behandlung zu ergreifen sind. Bei einer Steigerung der Aktivität von Leberenzymen um das Zehnfache oder mehr im Vergleich zu VGN sollte die Behandlung sofort abgebrochen und nicht wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C und kompensierter Leberzirrhose (Klasse A) gab es keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten ohne Zirrhose.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Asunaprevir bei Patienten mit dekompensierten Lebererkrankungen, mit transplantierter Leber und anderen transplantierten Organen wurde nicht belegt. Die Verwendung des Arzneimittels zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C mit Koinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus oder HIV wurde nicht untersucht.

Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken, Mechanismen. Studien zu den möglichen Auswirkungen des Gebrauchs von Asunaprevir auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten, wurden nicht durchgeführt. Wenn ein Patient nachteilige Auswirkungen hat, die die Konzentrationsfähigkeit beeinträchtigen können, sollte er vom Fahren und Arbeiten mit Mechanismen Abstand nehmen.

Sunvepra® - offizielle Gebrauchsanweisung

Registrierungs Nummer:

Handelsname der Droge:

Internationaler, nicht proprietärer Name:

Dosierungsform:

Zusammensetzung:

Jede Kapsel enthält:
Wirkstoff: Asunaprevir 100,0 mg.
Hilfsstoffe: mittelkettige Triglyceride 150,0 mg, Glyceromonocaprylocaproat (Typ I) 150,0 mg, Polysorbat 80 99,5 mg. Bugylhydroxytoluol 0,5 mg; Schale: Gelatine 168,0 mg, Sorbit und Sorbitan 60,4 mg Lösung, Glycerin 50,4 mg, Titandioxid 2,0 mg, Opacode ® Monogramming Ink, schwarz * q.s.
* - Tintenzusammensetzung: Ethanol / Ethylacetat (SDA 35A-Alkohol) **, Propylenglycol, Eisenoxidschwarz, Polyvinylacetatphthalat, gereinigtes Wasser, Isopropylalkohol, Polyethylenglycol, Ammoniumhydroxid.
** - Ethanol, mit Ethylacetat denaturiert.

Beschreibung:

Ovale Weichgelatinekapseln, opak, von weiß bis hellgelb, in der ersten Zeile mit „BMS“ in Schwarz und in der zweiten Zeile mit „711“ in Schwarz (unter „BMS“) gekennzeichnet; der Inhalt der Kapseln - hellgelbe transparente Lösung.

Pharmakotherapeutische Gruppe:

ATH-Code:

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamik
Asunaprevir ist ein hochspezifisches Mittel der direkten Wirkung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) und hat keine ausgeprägte Aktivität gegen andere RNA- und DNA-haltige Viren, einschließlich des humanen Immundefizienzvirus (HIV). Asunaprevir ist ein Inhibitor des Serinprotease-Komplexes von HCV-NS3 / 4A-Proteinen. Der Enzymkomplex von NS3 / 4A-Proteinen ist für die Verarbeitung des HCV-Polyproteins verantwortlich, um die für die Virusreplikation erforderlichen reifen Virusproteine ​​herzustellen. Basierend auf In-vitro-Daten wurde gezeigt, dass Asunaprevir gegen NS3 / 4A-Isoformen des HCV-Genotyps 1 am aktivsten ist (I1C50 [Konzentration, bei der eine 50% ige Hemmung erreicht wird) für 1a 0,7-1,8 nM; für lb: IC50 = 0,3 nM) und zeigt eine reduzierte Aktivität gegen Isoformen, die für Genotyp 2 charakteristisch sind (2a: IC50 = 15 nM; 2b: IC50 = 78 nM) und 3 (Pro: IC50 = 320 nM). Die Aktivität gegen Isoformen der Genotypen 4a, 5a und 6a betrug 1,6, 1,7 n 0,9 nM. jeweils. In Versuchen mit HCV-Replikation in Zellen unterdrückte Asunaprevir die Replikation von HCV1-Genotypen. Ib und 2a bei wirksamen Konzentrationen (50% Reduktion, EC50) 4, 1,2 und 230 nM. jeweils. Gegenüber den Hybridreplikons, die für die NS3-Protease-Domäne kodieren, was dem HCV-Genotyp 4a entspricht, lag der EC50-Wert zwischen 1,8 und 7,6 mM.
Asunaprevir zeigte additive und / oder synergistische Wechselwirkungen mit Interferon alfa, Daclatasvir, Inhibitoren, die mit dem aktiven Zentrum des HCV-NS5B interagieren, oder allosterische Inhibitoren, die mit HCVs und NS5B und Ribavirin in Wechselwirkung treten, in Studien mit zwei oder drei Komponentenkombinationen PA-Zellenmodell der HCV-Replikation. Es wurde kein Antagonismus bei der Manifestation antiviraler Aktivität beobachtet.
Widerstand
Die Asunaprevir-Resistenz in Zellkultur wurde durch Einführen der resultierenden Substitutionen in NS3-Prostase in die Basis des entsprechenden Replikons bewertet. In den Asunaprevir-resistenten HCV-Genotyp-1a-Replikons wurden die Hauptsubstitutionen in den Aminosäuren RI55K, DI68G und II70T identifiziert. Rekombinante Replikons, die Ersatzdaten enthielten, bestätigten ihre Rolle bei der Resistenz gegen Asunaprevir (verringerte Sensitivität gegenüber Asunaprevir um das 5-21-fache). In den Asunaprevir-resistenten HCV-Replikons des Genotyps 1b wurden Hauptsubstitutionen in der Aminosäure D168A / G / II / V / Y identifiziert. Rekombinante Replikons, die Ersatzdaten enthielten, bestätigten ihre Rolle bei der Resistenz gegen Asunaprevir (Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Asunaprevir um das 16-280-fache). HCV-Replikons mit Substitutionen, die Asunaprevir-Resistenz verursachen, waren empfindlich gegenüber Interferon-Alpha und Ribavirin sowie anderen direkt wirkenden Virostatika mit verschiedenen Wirkmechanismen, wie Inhibitoren des NS5A-Replikationskomplexes und der HCV-NS5B-Polymerase. Aminosäuresubstitutionen in NS3 an den Positionen V36 und T54, die bei Patienten gefunden wurden, die mit Telaprevir und Boceprevir behandelt wurden und keine anhaltende virologische Reaktion (SVR) erreichten, haben gezeigt, dass sie keinen Einfluss auf die antivirale Aktivität von Asunaprevir haben und den Therapieerfolg nicht beeinflussen. Im Gegensatz dazu zeigten Aminosäuresubstitutionen von R155K, V36M + R155K und AI56T / V, die auch bei mit Telaprevir und Boceprevir behandelten Patienten gefunden wurden und die keine SVR erreichten, eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Asunaprevir (verringerte Empfindlichkeit um 6-55 Mal) und andere NS3-Proteaseinhibitoren.
Studien wurden hinsichtlich der Beziehung zwischen natürlich vorkommenden NS3-Aminosäuresubstitutionen zu Beginn (Polymorphismen) und dem Behandlungsergebnis durchgeführt.
Die Wirksamkeit der Therapie mit der Kombination von Daclatasvir + Asunaprevir war bei Patienten mit chronischer Hepatitis C-Genotyp 1b durch den Ersatz von NS3-DI68K zu Studienbeginn verringert. Die Häufigkeit dieser Substitution betrug 0,7% (6 von 905 Patienten) und war ursprünglich bei 2% (3 von 138) Patienten vorhanden, die eine unwirksame Therapie hatten.
Kombinationstherapie mit Daclatasvir, Negypterferon alpha und Ribavirin: Von den 379 Patienten mit verfügbarer NS3-Genotypisierung hatten 4 einen Ersatz in der Position R155 (R155K / T) und / oder DI68 (DI68E / N), die mit einer Resistenz gegen Asunaprevir assoziiert waren. Von den 4 Patienten hatten drei eine unwirksame Therapie (alle 3 waren mit HCV-Genotyp 1a infiziert).
Daraus resultieren im Verlauf der Behandlung Resistenzen bei Patienten, die keine SVR erreicht haben
Die Mehrzahl der Patienten mit chronischem Hepatitis C-Genotyp 1 wurde mit einer Kombination von Daclatasvir und Asunaprevir behandelt. wenn die Behandlung fehlgeschlagen ist, hatten Substitute im Zusammenhang mit der Resistenz gegen Asunaprevir und Daclatasvir; NS5A-L31, NS5A-Y93H und NS3-DI68 wurden häufig zusammen (79%) beobachtet.
Substitutionen von NS5A-Q30 und NS3-R155 wurden am häufigsten zusammen mit einer ineffektiven Therapie mit einer Kombination von Medikamenten Daclatasvir, Peginterferon alpha und Ribavirin (61%) bei Patienten mit chronischer Hepatitis C mit Genotyp 1a beobachtet, während NS5A-L311 / M-Y9311 und NS3-D168V wurden bei einem einzigen HCV-Patienten mit Genotyp 1b mit ineffektiver Therapie beobachtet.

Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Asunaprevir wurden bei erwachsenen gesunden Freiwilligen und Patienten mit chronischer Hepatitis C bewertet. Nach wiederholter oraler Verabreichung von Asunaprevir in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich in Kombination mit Daclatasvir betrug der Durchschnittswert (Variabilitätskoeffizient,%) der Asunaprevir-Konzentration (Cmax) 572 (75) ) ng / ml, die Fläche unter der Konzentrationszeit von 0 bis 12 h (AUC_0-12h) betrug 1887 (77) ng * h / ml und die minimale Konzentration (Cmin) betrug 47,6 (105) ig / ml.
Saug- und Diodentest
Die Absorption ist schnell. Cmax asunaprevir wurde nach 1-4 Stunden nach der Einnahme beobachtet. AUC, Сmax, Сmin sind dosisabhängig. Eine stabile Konzentration von Asunaprevir im Blutplasma wird nach 7-tägiger Einnahme des Arzneimittels bei oraler Einnahme zweimal täglich beobachtet. In-vitro-Studien mit menschlichen Caco-2-Zellen haben gezeigt, dass Asunaprevir ein Substrat für P-Glycoyrrhein (P-gp) ist. Die absolute Bioverfügbarkeit des Arzneimittels beträgt 9,3%.
In Studien an gesunden Freiwilligen wurde festgestellt, dass eine Einzeldosis Asunaprevir in einer Dosis von 100 mg zusammen mit einer fettreichen Diät (etwa 1000 kcal mit einem Fettgehalt von etwa 50%) den Resorptionsgrad im Verhältnis zum Nüchternzustand erhöhte, jedoch keine klinisch signifikante Wirkung aufwies Auswirkungen auf die allgemeine Bioverfügbarkeit von Asunaprevir, wodurch Cmax und AUC um 34% bzw. 20% erhöht werden. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) von Asunaprevir bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurde nach 1,5 Stunden beobachtet, wohingegen sie bei leerem Magen etwa 2,5 Stunden betrug.
Verteilung
In-vitro-Studien, die an PA-Zellen HEK-293 durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Asunaprevir ein Substrat des Trägers des Leber-Einfangsystems OATP 1B1 und 2B1 ist. Bei Personen, die innen 100 mg Asunaprevir in Weichgelatinekapseln erhielten, gefolgt von der intravenösen Verabreichung von 100 μg Asunaprevir. markiert mit radioaktivem Kohlenstoff C14 [14 C] -asunaprevir), das Verteilungsvolumen (V_ss) ist 194 Liter. Die Kommunikation mit Plasmaproteinen hängt nicht von der Dosis ab (der untersuchte Bereich reicht von 200 mg bis 600 mg bei 2-maliger Einnahme) und beträgt mehr als 99%.
Stoffwechsel
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Asunaprevir hauptsächlich durch das CYP3A-Isoenzym oxidativ metabolisiert wird.
Entfernung
Mit dem Da unverändert Asunaprevir nach wiederholter Verabreichung des Arzneimittels die Hauptsubstanz im Blutplasma ist, ist der Metabolismus der Hauptweg der Eliminierung von Asunaprevir. Nach oraler Gabe von Einzeldosen durch gesunde Freiwillige [14 C] - Asunaprevir wurden 84% der gesamten Radioaktivität durch den Darm ausgeschieden (hauptsächlich als Metaboliten, unverändert 7,5% der Dosis Asunaprevir), und weniger als 1% wurden über die Nieren ausgeschieden (meist als Metaboliten). Sowohl Asunaprevir als auch seine Metaboliten werden in der menschlichen Galle bestimmt.
Nach wiederholter Gabe von Asunaprevir durch gesunde Probanden lag die Halbwertszeit von Asunaprevir zwischen 17 und 23 Stunden, bei Patienten, die Asunaprevir in Weichkapseln 100 mg einnahmen, gefolgt von einer intravenösen Verabreichung von 100 µg [14 C] - Asunaprevir. Die Gesamtclearance betrug 49,5 l / h.
Patienten mit gestörten Nächten
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Asunaprevir wurden bei Patienten ohne HCV-Infektion, unter Nachtstadium (TFTS) und Dialyse untersucht, nachdem Asunaprevir in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich über 7 Tage angewendet wurde. Der durchschnittliche AUC-Wert von Asunaprevir war um 10% niedriger und der Cmax-Wert war bei Patienten mit 3PTS um 29% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Eine populationspharmakokinetische Analyse von Patienten mit chronischer Hepatitis C mit leichtem oder mäßigem Nierenversagen zeigte, dass die Kreatinin-Clearance die pharmakokinetischen Parameter von Asunaprevir nicht klinisch signifikant beeinflusste.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Asunaprevir wurden bei Patienten ohne HCV-Infektion mit leichtem (Grad A), mäßigem (Grad 13) und schwerem (Grad C) Grad der beeinträchtigten Leberfunktion (Child-Pugh-Skala) im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung untersucht. Werte sind Cmax. Die AUC und Cmin von Asunaprevir waren bei Patienten mit einem durchschnittlichen Leberinsuffizienzgrad von 22,9 (5,0, 9,8 bzw. 32,9-fach) signifikant erhöht. 32,1- bzw. 76,5-fache bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, jedoch mit den Werten dieser Parameter bei gesunden Probanden verglichen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten trat eine Änderung der Clearance bei oraler Verabreichung von Asunaprevir auf. Es wurde jedoch kein klinischer Effekt dieser Änderung auf die Wirksamkeit des Arzneimittels festgestellt.
Paul
Eine populationspharmakokinetische Analyse der Ergebnisse klinischer Studien ergab den Einfluss von Iola auf das scheinbare Verteilungsvolumen von Asunaprevir. Das Ausmaß dieses Effekts ist jedoch klinisch nicht signifikant.

Indikationen zur Verwendung

Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (einschließlich Leberzirrhose) in den folgenden Kombinationen von Asunaprevir:

• mit Daclatasvir für Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Genotyp 1b;
• mit Daclatasvir, Peginterferon alfa und Ribavirin für Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Genotyp I.

Gegenanzeigen

• Das Medikament sollte nicht als Monotherapie verwendet werden.
• Überempfindlichkeit gegen Asunaprevir und / oder eine der Hilfskomponenten des Arzneimittels;
• Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B und C, 7 oder mehr Punkte) und Leberzerstörung;
• Gleichzeitiger Gebrauch mit Drogen:
  • deren Clearance stark von 2D6 (CYP2D6) -Isoenzym von Cytochrom P450 abhängig ist und bei dem erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und / oder lebensbedrohlichen Phänomenen (enger therapeutischer Index) verbunden sind: Flecin. Propafenon, Thioridazin;
  • die zu einem beträchtlichen oder mäßigen Grad einen Isoenzyme des FOR (CYP3A) Cytochroms P450 n. induzieren und somit die Konzentration und den Wirkungsgrad des Papiers reduzieren (Hypericum perforatum), Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nevirapin;
  • , die im wesentlichen oder mäßig Isoenzym CYP3A hemmen und damit zu erhöhten Konzentrationen und erhöhten Toxizität asunaprevira führen: Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol, Fosfluconazol, Miconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, atazapavir, indiiavir, loiinavir, Nelfnpavir, Ritonavir, Saquinavir, Darunavir, Fosamirenavir;
  • die Transportpolypeptide (OATR) von IB1 oder 2BI organischer Anionen signifikant hemmen und somit zu einer Abnahme der Konzentration in der Leber und zu einem Verlust der Wirksamkeit von Asunaprevir wie Rifampicin, Cyclosporin, Sirolimus, Gemfibrozil führen können.
• Bei Kontraindikationen für die Anwendung von Arzneimitteln der kombinierten Behandlung (Daclatasvir und / oder Peginterferon alfa + Ribavirin) - siehe die Gebrauchsanweisung der jeweiligen Arzneimittel.
• Schwangerschaft und Stillzeit;
• Alter bis 18 Jahre (Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht untersucht).

Mit sorgfalt
Da das Arzneimittel in Form eines Kombinationsregimes verwendet wird, sollte die Kombinationstherapie unter den in der Gebrauchsanweisung für jedes Medikament, das Teil des Programms ist, beschriebenen Bedingungen (Daclatasvir und / oder Peginterferon alfa und Ribavirin) mit Vorsicht angewendet werden.
Die kombinierte Anwendung des Arzneimittels Sunvepra mit anderen Arzneimitteln kann zu einer Konzentrationsänderung sowohl von Asunaprevir als auch der Wirkstoffe anderer Arzneimittel führen (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Anwendung während der Schwangerschaft und während der Stillzeit

Daclatasvir + Asunaprevir
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen. In Tierversuchen mit höheren Dosen als therapeutisch (472-fach bei Mäusen, 1,2-fach bei Kaninchen) wurde keine Reproduktionstoxizität des Arzneimittels festgestellt. Die Anwendung der Kombination Daclatasvir (Asunaprevir während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.) Während der Dauer der Behandlung mit dieser Kombination wird empfohlen, geeignete Verhütungsmethoden zu verwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Asunaprevir in die Muttermilch übergeht. Asunaprevir drang im Tierversuch in die Muttermilch ein, daher sollte die Einnahme des Medikaments Sunvepra während der Stillzeit das Stillen beenden.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin
Die Anwendung von Ribavirin kann zu Missbildungen des Fötus, Tod und Abort führen, daher ist bei der Anwendung einer Therapie mit Ribavirin Vorsicht geboten. Es ist notwendig, den Beginn einer Schwangerschaft sowohl bei den Patienten selbst als auch bei Frauen zu verhindern, deren Sexualpartner die angegebene Therapie erhalten. Die Ribavirin-Therapie sollte nicht beginnen, bevor das gebärende Kind und seine männlichen Partner mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden, die sowohl für die Dauer der Therapie als auch für mindestens 6 Monate erforderlich sind abgeschlossen. Während dieser Zeit sollten standardmäßige Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Bei der Verwendung von oralen Kontrazeptiva zur Verhütung einer Schwangerschaft wird empfohlen, orale Kontrazeptiva in hoher Dosis zu verwenden (mindestens 30 µg Ethinylestradiol in Kombination mit Norethindronacetat / Norethindron).
Die Untersuchung von Interferon im Tierversuch war mit abortiven Wirkungen verbunden, deren Möglichkeit beim Menschen nicht ausgeschlossen werden kann. Daher sollten sowohl die Patienten als auch ihre Partner bei der Therapie eine angemessene Verhütungsmethode anwenden.

Dosierung und Verabreichung

Empfohlenes Dosierungsschema
Die empfohlene Dosis von Sunvepra beträgt unabhängig von der Mahlzeit zweimal täglich 100 mg. Das Medikament sollte in Kombination mit anderen Medikamenten verwendet werden (siehe Tabelle 1). zu Beginn der Therapie werden die Medikamente Asunaprevir und Daclatasvir immer gleichzeitig angewendet. Empfehlungen zur Dosierung anderer Arzneimittel sind in den entsprechenden Anweisungen für die medizinische Verwendung enthalten. Die Therapie wird für Patienten empfohlen, die zuvor keine Behandlung für chronische Hepatitis C erhalten haben, sowie für Patienten mit einer vorherigen ineffektiven Therapie.

Tabelle I. Empfohlene Behandlungsschemata des Arzneimittels Sunvepra bei zweimal täglicher Einnahme von 100 mg im Rahmen einer Kombinationstherapie