Lenvatinib

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06. Juni 2016, 19:00 Uhr BST Von Eisai

HATFIELD, VEREINIGTES KÖNIGREICH, 6. Juni 2016 / PRNewswire / -

NUR FÜR MEDIEN DER EU-LÄNDER, NAHE OSTEN UND AFRIKA: JOURNALISTEN AUS ÖSTERREICH / SCHWEIZ NICHT LIEFERBAR

Die Lebenserwartung einiger Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom nach Beginn der Therapie mit Lenvatinib beträgt vier Jahre. Laut neuen Daten, die auf dem Kongress der American Society of Clinical Oncology präsentiert wurden, wurde bei Patienten mit Nierenkrebsdiagnose eine Steigerung der Wirksamkeit der Behandlung mit der Lenvatinib-Therapie beobachtet.

Nach neuer Datenreferenz richteten SELECT Studien an die Effizienz der Untersuchung [1] der Präparation, Dauer der Gesamtreaktion bei Patienten, die das Medikament Lenvima ® (lenvatinib) zu der Placebogruppe signifikant erhöht, verglichen. Aktualisierte Ergebnisse einer Studie, die Dauer der Gesamtantwort zu bewerten bei längeren Follow-up zeigen auch einen Anstieg des progressionsfreie Überleben (PFS) der Patienten mit differenzierten Schilddrüsenkrebs therapierefraktären mit radioaktivem Jod (PP DTC). [1]

Während der anfänglichen Analyse wurde die mittlere Dauer der objektiven Antwort nicht erreicht. [2] Neue Daten zeigen, dass die Therapie lenvatinibom objektiven Ansprechrate bei 157 Patienten erreicht wurden (60,2%) mit einer mittleren Dauer des Ansprechens 30 Monate wurden (95% CI: 18,4-35,2) im Vergleich zu drei in der Placebogruppe Patienten (2,3%), wobei die mittlere Dauer der Reaktion waren 14,7 Monate (95% CI: 7,5, Bewertung fehlt). [1]

Die mediane Dauer des Gesamtansprechverhaltens unterschied sich in der Analyse nach Untergruppen nicht, mit Ausnahme von Patienten mit schwerem Zustand und mit Lebermetastasen. In der Lenvatinib-Gruppe zeigten zwei Patienten, bei denen Schilddrüsenkrebs aus Gürtle-Zellen diagnostiziert worden war, eine lange Remission und setzen die Therapie derzeit fort. Seit Beginn der Behandlung mit Lenvatinib leben die Patienten seit fast vier Jahren, darunter ein Patient mit mehreren Metastasen. [1]

Bei der Nachuntersuchung von Patienten behandelt lenvatinib beobachtete noch eine statistisch signifikante Zunahme der CAP-Patienten im Vergleich zu Placebo (hazard ratio = 0,24, 99% CI: 0,17-0,35, p [1]

Lenvatinib registriert für die Behandlung von fortgeschrittenem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (DTC) (papilläre, follikuläre und Hürthle Zellen) wurden refraktär Behandlung mit radioaktivem Jod (PP). [3]

„Dies sind wichtige Ergebnisse, da sie zusätzliche Daten zum langfristigen Ansprechen auf eine Lenvatinib-Therapie liefern. Wir sehen selten so langwierige Reaktionen auf die Behandlung von differenziertem Schilddrüsenkrebs “, kommentierte Martin Schlumberger, Professor für Onkologie, das Institut. Gustave Russi, Universität Paris-Süd, (Paris, Frankreich).

In einer Studie mit Lenvatinib Phase II zur Behandlung von Patienten mit differenziertem (RSH), medullärem (MSB) und anaplastischem Schilddrüsenkrebs (ASC) zeigten fast alle Patienten eine Abnahme der Tumorgröße, [4] einschließlich selten als aggressive Form von Krebs, schwer zu behandeln. [5] Diese Studie wurde in Japan an einer Patientengruppe durchgeführt (n = 51). [4]

Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Sicherheit. Die Dosis des Arzneimittels wurde möglicherweise geändert, um die Toleranz gegenüber der Behandlung zu kontrollieren. Bei allen Patienten wurde bei allen Patienten mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (AE) beobachtet, von dem arterielle Hypertonie, Appetitlosigkeit, Palmar- und Plantarsyndrom, Müdigkeit, Proteinurie, Stomatitis und Durchfall am häufigsten waren (unabhängig von der Schwere). Grad 3 und Grad 4 waren in den Untergruppen ähnlich, nur ein Patient brach die Therapie aufgrund der Entwicklung von AE ab. [4]

Bei der Bewertung der sekundären Endpunkte betrug das mittlere progressionsfreie Überleben der Erkrankung bei Patienten mit RD-DRCH 25,8 Monate, bei Patienten mit MCCH - 9,2 Monate, bei Patienten mit ASCG - 7,4 Monate. Das mediane Gesamtüberleben betrug 31,8 Monate, 12,1 Monate bzw. 10,6 Monate. Die Häufigkeit der objektiven Reaktion betrug 68% für Patienten mit RD-DRS, 22% für Patienten mit MS und 24% für Patienten mit ACS, 100%, 100% bzw. 94% für die Krankheitsbekämpfung. [4]

Untergruppe undLecks im Rahmen Studien der Phase-II-Therapie mit Lenvatinib, Everolimus und Lenvatinib in Kombinationen mit Everolimus bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom [ 6]

Patienten, die Lenvatinib in Kombination mit Everolimus erhielten, zeigten im Vergleich zu Patientengruppen, die nur Everolimus oder nur Lenvatinib erhielten, eine signifikante Erhöhung des progressionsfreien Überlebens (PFS).

Der Vorteil in Bezug auf PFS wird unabhängig von der Prognose der Erkrankung gemäß der MSKCC-Skala (Memorial Sloan Memorial Oncology Center - Kettering) [1], anfänglicher Tumorgröße oder Lokalisation von Metastasen erhalten. In Bezug auf den sekundären Endpunkt der Studie steigt der aktualisierte Wert des mittleren Gesamtüberlebens unter Einbeziehung aller randomisierten Patienten bei Patienten, die Lenvatinib in Kombination mit Everolimus (25,5 Monate) erhielten, im Vergleich zur Everolimus-Gruppe (15,4 Monate) und Lenvatinib (19,1 Monate). [6]

1. Die Risikobewertung auf der Skala des Sloan - Kettering Memorial Cancer Center hilft bei der Bestimmung des Überlebens auf der Grundlage klinischer Daten und Labordaten von Patienten mit metastasiertem RCC

„Diese neuen Daten bestätigen die Ergebnisse früherer Berichte und zeigen, dass selbst bei Patienten mit der schlechtesten Prognose eine positive Wirkung der Lenvatinib-Therapie in Kombination mit Everolimus festgestellt wurde. Die Verbesserung des Trends für PFS mit einem Aufwärtstrend ist ein wichtiger Indikator. Diese wirklich beeindruckenden Ergebnisse zeigen die Relevanz dieses Medikaments an “, kommentierte Dr. Hilary Glen vom Beatson Cancer Research Institute in Glasgow, Großbritannien.

Ein vollständiger Datensatz, der in The Lancet Oncology veröffentlicht und 2015 auf dem ASCO-Kongress präsentiert wurde, [7] zeigt einen signifikanten Anstieg des PFS als primären Endpunkt bei Patienten mit mRCC in der Gruppe, die mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus behandelt wurde. verglichen mit der Gruppe, die nur mit Everolimus behandelt wurde (14,6 im Vergleich zu 5,5 Monaten; OR 0,40; 95% -KI: 0,24–0,68; p [8], [9] Dies macht möglicherweise Lenvatinib das erste ITK, das gleichzeitig die Kinaseaktivität von FGFR 1-4 sowie VEGFR 1-3 hemmt gibirovanie Kinasen lenvatiniba unter der Wirkung aufgrund eines neuen Verbindungsmechanismus (Typ V), unterscheidet sich von dem Mechanismus inhärent vorhandenen Medikamenten dieser Art. [10], [11]

Gegenwärtig führt Eisai klinische Studien zur Verwendung von Lenvim ® zur Behandlung verschiedener Arten von malignen Tumoren durch, darunter Hepatozellulärer Krebs (Phase-III-Studien), Nierenzellkrebs (Phase-II-Studien), nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Phase-II-Studien). und Endometriumkarzinom (Phase II-Studien).

Lenvatinib ist in den USA, der Schweiz, Europa, Südkorea, Russland, Australien und Japan für die Behandlung von Radioiod-refraktärem Schilddrüsenkrebs zugelassen. Registrierungsantrag bei den Aufsichtsbehörden von Kanada und Brasilien eingereicht. In einer Reihe von Ländern hat Lenvim den Status eines Orphan Drugs: in Japan zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs, in den USA zur Behandlung der follikulären, medullären, anaplastischen und metastasierten oder lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüse und in Europa zur Behandlung der follikulären und papillären Schilddrüse.

Ein neuer Mechanismus für die Bindung von Tyrosinkinase-Rezeptoren, der für Lenvatinibu (Typ V) charakteristisch ist [10] [11]

Kinaseinhibitoren werden in verschiedene Typen (I-V) unterteilt, abhängig von der Bindungsstelle und der Konformation der Zielkinase im resultierenden Komplex. Die Mehrzahl der registrierten Wirkstoffe der Tyrosinkinase-Inhibitor-Klasse (ITK) ist vom Typ I oder Typ IIK. Wie die Röntgenanalyse zeigte, kommt es jedoch zu einer Kinase-Hemmung unter der Wirkung von Lenvatinib aufgrund der Wirkstoffbindung an die Rezeptoren durch einen neuen Wirkmechanismus (Typ V), der sich vom bestehenden unterscheidet Drogen dieser Klasse. Außerdem konnte durch kinetische Analyse gezeigt werden, dass Lenvatinib einen schnellen und starken inhibitorischen Effekt auf die Aktivität von Kinasen hat, was möglicherweise auf einen neuen Bindungsmechanismus zurückzuführen ist.

Über die SELECT-Studie [2]

SELECT (aus dem Englischen.)Study von (E7080) LEnvatinib in differenzierter Cancer der Thyroid "- eine Studie zur Verwendung des Arzneimittels Lenvatinib (E7080) zur Behandlung von differenziertem Schilddrüsenkrebs) ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung des PFS bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs, der gegenüber radioaktiver Jodtherapie (PP-BDS) resistent ist. ), bei dem das Fortschreiten der Erkrankung bestätigt wurde, bestätigt durch die Methode der Strahlenbildgebung, wobei die orale Therapie mit Lenvatinib (24 mg) 1 Mal pro Tag im Vergleich zu Placebo erfolgte. Diese Studie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt. Es umfasste 392 Patienten in mehr als 100 Forschungszentren in Europa, Nord- und Südamerika und Asien.

Über das Nierenzellkarzinom (RCC)

Das Nierenzellkarzinom (Nierenzellkarzinom) ist die häufigste Form eines malignen Neoplasmas der Niere. Der Standard der medikamentösen Behandlung von metastasiertem oder fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom ist eine zielgerichtete Therapie, die darauf abzielt, die Aktivität bestimmter Moleküle zu unterdrücken, die an Wachstum und Fortschreiten eines Tumors beteiligt sind. Trotzdem bleibt die Anzahl der therapeutischen Optionen für diese Krankheit begrenzt. Ein wichtiges Kriterium für die Wirksamkeit der Behandlung ist die PFS-Rate: Eine Erhöhung des PFS entspricht einer Verlängerung des Zeitraums, in dem der Tumor nicht fortschreitet, was die Gesamtprognose der Erkrankung verbessert.

CRP macht etwa 90% aller Malignome der Niere und etwa 2-3% aller Krebsfälle aus. Die höchste Inzidenz von CRP ist für westliche Länder charakteristisch. In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Inzidenz der Welt jährlich um 2% zugenommen. [12]

Schilddrüsenkrebs-Informationen

Schilddrüsenkrebs entwickelt sich im Gewebe der Schilddrüse, die sich am Halsansatz in der Nähe der Luftröhre befindet. [13]

Jedes Jahr erkranken in Europa mehr als 52.000 Menschen an Schilddrüsenkrebs. [14] In den letzten zehn Jahren ist die Häufigkeit von Schilddrüsenkrebs deutlich gestiegen - bei Männern um 69% und bei Frauen um 65%. [15] Die häufigsten Formen von Schilddrüsenkrebs, papillärem und follikulärem (einschließlich Hürthelzelladenom), werden als differenzierter Schilddrüsenkrebs (DRS) klassifiziert und machen etwa 90% aller Fälle der Erkrankung aus. [16] Die verbleibenden Fälle beziehen sich auf medullären (5-7% der Fälle) und anaplastischen Schilddrüsenkrebs (1-2% der Fälle). [16]

Eisai Co., Ltd. ist ein weltweit führendes pharmazeutisches Forschungs- und Entwicklungsunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Unsere Mission ist es, uns auf Patienten und ihre Familien zu konzentrieren und die Wirksamkeit der Gesundheitsfürsorge zu verbessern. Wir nennen dies unseren auf den Menschen ausgerichteten Ansatz für die Gesundheit (Human Health Care, hhc). Mit mehr als 10.000 Mitarbeitern in unseren Forschungs- und Entwicklungsabteilungen auf der ganzen Welt, in unseren Produktionsstätten und Vertriebsgesellschaften versuchen wir, unseren „hhc“ -Ansatz umzusetzen, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen schaffen, in denen viele ungelöste medizinische Probleme auftreten. einschließlich Onkologie und Neurologie.

Eisais Mission als globales Pharmaunternehmen erstreckt sich auf Patienten auf der ganzen Welt und wird durch Investitionen und Teilnahme an Partnerschaftsinitiativen realisiert, die darauf abzielen, die Verfügbarkeit von Medikamenten in Entwicklungsländern zu erhöhen.

Zusätzliche Informationen über Eisai Co., Ltd. auf der Website http://www.eisai.com vorgestellt.

1. Gianoukakis A, et al. Dauer der Reaktion auf Patienten mit Radioiod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkrebs (RR-DTC). Amerikanische Gesellschaft für klinische Onkologie Jahrestagung 2016; Zusammenfassung # 6089

2. Schlumberger M. et al. Eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Phase-3-Studie mit Lenvatinib (E7080) -Patienten mit differenziertem 131I-refraktärem Schilddrüsenkrebs (SELECT) ASCO 2014 Zusammenfassung # E450

3. Lenvima® (Lenvatinib) Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Verfügbar unter: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 (Stand Juni 2015). Zugangsdatum: Mai 2016

4. Takahashi S. et al. Phase-II-Studie bei Patienten mit differenzierten Patienten, medullärem und anaplastischem Schilddrüsenkrebs: Endgültige Analyseergebnisse. Amerikanische Gesellschaft für klinische Onkologie Jahrestagung 2016; Zusammenfassung # 6088

5. MedlinePlus. Verfügbar unter: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000352.htm. Zugangsdatum: Mai 2016

6. Hutson T. et al. Subgruppenanalysen aus der Phase 2 von Lenvatinib (LEN), Everolimus (EVE) und LEN + EVE bei metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC). Amerikanische Gesellschaft für klinische Onkologie Jahrestagung 2016; Zusammenfassung # 4553

7. Motzer R. et al. 3-Arm-Studie mit Lenvatinib, Everolimus und Kombination von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom. The Lancet Oncology 2015; 16: 1473-82. Verfügbar unter http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract. Letzter Zugriffstermin: Mai 2016

8. Matsui J, et al. Multi-Kinase-Inhibitor EMAA mi-1m-Lystamystamysterus lethra mi lethamus MDA-MB-231 über die Hemmung des Rezeptors des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF-R) 2 und der VEGF-R3-Kinase. Clin Cancer Res 2008; 14: 5459–65

9. Matsui J, et al. Es wurde gezeigt, dass es als E7080 verwendet werden kann. Int J Cancer 2008; 122: 664–671

10. Wu P. Small-Kinase-Inhibitoren: Eine Analyse der von der FDA zugelassenen Arzneimittel. Drug Discovery Today, Juli 2015; 1-

11. Okamoto K. et al. Deutlicher Bindungsmodus des Multikinase-Inhibitors Lenvatinib durch biochemische Charakterisierung offenbart. ACS Med. Chem. Lett 2015; 6: 89-94

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  • Hersteller: Eisai GmbH.
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Lenvim ist ein hochwirksames Medikament, das bei der Behandlung von Schilddrüsenkrebs eingesetzt wird und gegen die Behandlung mit radioaktivem Jod resistent ist.

Nicht weniger wirksam ist das Arzneimittel, wenn es als Einzelwirkstoff verwendet wird, sowie bei der kombinierten Behandlung von Nierenzellkarzinomen, was durch einschlägige Studien bestätigt wird. Trotz der Tatsache, dass Nierenkrebs ein ernstes Leiden ist, trägt die Verwendung dieses Medikaments dazu bei, das Leben solcher Patienten zu verlängern.

Pharmakologische Wirkung

Lenvatinib ist ein antiangiogenes Antitumormittel, das ein Multi-Kinase-Inhibitor ist und eine antiangiogene Aktivität aufweist. Das Medikament hemmt die Entwicklung eines Tumors.

Lenvatinib ist ein Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitor, der die Kinaseaktivität der Rezeptoren für vaskulären Endothelialwachstumsfaktor (VEGF) - VEGFR2 (KDR), VEGFR1 (FLT1) und VEGFR3 (FLT4) selektiv hemmt. Darüber hinaus kann die Substanz bestimmte andere Rezeptor-Tyrosinkinasen hemmen, die in onkogenen und pro-angiogenen Mechanismen verwendet werden, einschließlich Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren.

Während des Studiums des Arzneimittels wurde festgestellt, dass es in Kombination mit Everolimus eine erhöhte Antitumor- und antiangiogene Aktivität zeigt. Der Preis des Medikaments Lenvim ist niedrig, aber es ist hochwirksam und der Empfang verlängert das Leben der Patienten.

Hinweise

Das Medikament wird zur Behandlung von Patienten eingesetzt, die an progressiv lokalisierten oder metastasierten differenzierten (follikulären, papillären und Gyurtle-Zellen) Karzinomen der Schilddrüse leiden, die durch eine erhöhte Resistenz gegen die Behandlung mit radioaktivem Jod gekennzeichnet sind.

Zusammen mit Everolimus wird es zur Behandlung von Patienten verwendet, bei denen ein fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom diagnostiziert wurde, nachdem der Patient eine teratogene Behandlung mit vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitoren erhalten hatte.

Gegenanzeigen

Kontraindiziert bei Unverträglichkeit seiner Bestandteile. Nicht an Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Endstadium, Kinder unter 18 Jahren, Stillende und Schwangere.

Mit äußerster Vorsicht wird es bei schwerer Nierenerkrankung, Strahlentherapie, Bradykardie und Herzinsuffizienz verschrieben.

Nebenwirkungen

Arterielle Hypertonie, Stomatitis, Husten, Dyspnoe, Müdigkeit, Durchfall, Dyspeptika, progressiver Gewichtsverlust.

Empfangsfunktionen

Das Medikament ist zur oralen Verabreichung bestimmt. Kapseln werden einmal täglich eingenommen. Bei Verschlucken ist es verboten, die Unversehrtheit ihrer Hülle zu verletzen.

Wenn der Patient die Kapsel aus irgendeinem Grund nicht schlucken kann, wird der Inhalt mit einem Teelöffel Apfelsauce gemischt.

Lagerbedingungen

In Originalverpackung an einem Ort lagern, der vor Licht und Feuchtigkeit geschützt ist.

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Wir werden Lenvatinib schnell nach Russland liefern, da Nieren- und Schilddrüsenkrebs die schwerwiegendsten Krankheiten sind, die sofort behandelt werden müssen.

Patienten mit Schilddrüsenkrebs in Russland haben die Möglichkeit, mit einem neuen Medikament behandelt zu werden.

Unter allen europäischen Ländern weist Russland die höchste Inzidenz von Schilddrüsenkrebs auf: Jährlich werden etwa 10.000 neue Fälle der Krankheit registriert

Hatfield, Vereinigtes Königreich, 20. Juni 2016 / PRNewswire /. Ab heute können in Russland Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (RH), der auf die Behandlung mit radioaktivem Jod reagiert, eine Behandlung mit Lenvim (R) (Lenvatinib) erhalten. [2] Progressiver Radioiod-resistenter Schilddrüsenkrebs ist schwer zu behandeln und hat eine schlechte Prognose. Für Patienten mit dieser Krankheit ist das Auftauchen eines neuen hochwirksamen, zielgerichteten Medikaments Lenvatinib in der klinischen Praxis ein bedeutender Fortschritt.

Unter allen europäischen Ländern in Russland ist die Häufigkeit von Schilddrüsenkrebs am höchsten: Es werden jährlich etwa 10.000 neue Fälle der Krankheit registriert. [1], [3] Die Prävalenz von Schilddrüsenkrebs zählt zu den Top-10-malignen Tumoren vor Nierenkrebs, Magenkrebs und Lungenkrebs: Gesamtzahl der Patienten Der Schilddrüsenkrebs in Russland belief sich im Jahr 2014 auf 141.628 Menschen. [4]

Die Therapie mit radioaktivem Jod ist angezeigt bei Patienten mit einer häufigen Erkrankung und / oder bei Fortschreiten des Prozesses. Nach Ansicht von Experten haben jedoch nicht alle Patienten die Möglichkeit, diese Behandlung zu erhalten, da nur wenige Behandlungszentren durchgeführt werden. Die wichtigsten Zentren befinden sich in Moskau und Obninsk sowie in Archangelsk, Kasan, Tjumen, Tscheljabinsk und Krasnojarsk. Aufgrund der Tatsache, dass es in vielen Fällen nicht möglich ist, am Wohnort eine Therapie mit radioaktivem Jod zu erhalten, müssen die Patienten in anderen Regionen behandelt werden.

Lenvim (R), Ende 2015 in der Russischen Föderation registriert, steht jetzt für Patienten zur Verfügung. Grundlage für die Registrierung waren die im Rahmen der internationalen SELECT-Studie, die im Februar 2015 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, gewonnenen Daten. [4]

Dr. med. A.M. Mudunova, Präsident der Russischen Gesellschaft für Spezialisten für Kopf- und Hals-Tumore, ist die Registrierung von Lenvatinib in Russland ein sehr wichtiges Ereignis für Patienten, die an differenziertem radioiodresistentem Schilddrüsenkrebs leiden; Die Erhöhung der Verfügbarkeit der Radioiodtherapie und das Aufkommen neuer hochwirksamer Arzneimittel können die Behandlungsergebnisse dieser Patienten erheblich verbessern.

Lenvatinib ist in Russland für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem differenziertem Schilddrüsenkrebs zugelassen, der nicht auf die Behandlung mit radioaktivem Jod reagiert. [2] Im Rahmen einer großen, international randomisierten Phase-III-SELECT-Studie zeigte Lenvatinib einen beispiellosen Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS): Zum ersten Mal überschritt der mediane PFS für diese Patienten 1,5 Jahre und betrug 18,6 Monate im Vergleich zu 3,6 Monate in der Placebo-Gruppe (statistisch signifikante Unterschiede, RR 0,21; 99% CI 0,14–0,31, p

Lenvatinib (Lenvatinibum)

Inhalt

Russischer Name

Lateinischer Name der Substanz Lenvatinib

Chemischer Name

Brutto-Formel

Pharmakologische Stoffgruppe Lenvatinib

Nosologische Klassifizierung (ICD-10)

CAS-Code

Merkmalsstoffe Lenvatinib

Antitumormittel-Klasse von Proteinkinase-Inhibitoren.

In der medizinischen Praxis wird es in Form von Mesylat verwendet. Das Molekulargewicht von Lenvatinib-Mesylat beträgt 522,96. Es ist ein weißes bis hellrotgelbes Pulver, das in Wasser wenig löslich und in absolutem Ethanol praktisch unlöslich ist.

Pharmakologie

Lenvatinib ist, mehrere Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor, hemmt selektiv die Kinase-Aktivität von Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR-2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4). Lenvatinib hat auch eine hemmende Wirkung auf andere Kinasen beteiligt Rezeptor-Tyrosin in pro-angiogenen und tumorigenen Mechanismen, einschließlich Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren 1., 2., 3. und 4.-Typ (FGFR1, 2, 3 und 4), alpha Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFRa) sowie KIT- und RET-Tyrosinkinaserezeptoren.

Elektrophysiologische Parameter des Herzens. Eine Studie zur Wirkung von Lenvatinib auf das QT-Intervall bei gesunden Freiwilligen zeigte, dass die Einnahme von Einzeldosen von 32 mg die Dauer des QT / QTc-Intervalls nicht verlängert.

Klinische Wirksamkeit. Lenvatiniba Wirksamkeit der Behandlung von differenzierten Schilddrüsenkrebs refraktär radioaktives Jod wurde in einer multizentrischen bestätigt, randomisierten Doppelblind-Placebo-kontrollierte klinische Studie mit 392 Patienten, bei dem die letzten Leistungsbewertungspunkte wurden Progression freie Überleben (PFS) und Gesamtfrequenz Behandlungsreaktion und Gesamtüberleben. Patienten lenvatinib, eine statistisch signifikante Erhöhung des PFS-Index zeigen im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (Median PFS (95% CI) betrug 18,3 im Vergleich zu 3,6 Monaten bei Placebo).

Saugen Lenvatinib wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert, Cmax Im Blutplasma wird in etwa 1-4 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die Mahlzeit beeinflusst den Absorptionsgrad nicht, verlangsamt jedoch die Geschwindigkeit dieses Prozesses. Wenn sie von gesunden Freiwilligen zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden, Leistung Cmax Lenvatinib im Blutplasma verlangsamte sich um 2 Stunden.

Verteilung In vitro zeigte Lenvatinib eine hohe Bindung an menschliche Plasmaproteine, die zwischen 98 und 99% lag. Lenvatinib war überwiegend an Albumin und zu einem geringen Teil an Alpha gebunden.1-saures Glykoprotein und Gamma-Globulin. Das Verhältnis der Lenvatinib-Konzentration in vitro in Vollblut und Plasma lag zwischen 0,589 und 0,608 (0,1–10 µg / ml Mesylat).

Lenvatinib ist ein Substrat von P-gp und Protein-Resistenz Brustkrebs (BCRP) und ist keine Substrat Trägerproteine ​​organisch Anionen und Kationen (OAT1, OAT3, OATR1V1, OATR1V3, OST1, OST2) und Transferprotein Gallensalze (BSEP).

Stoffwechsel In In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das Isoenzym CYP3A4 ist die vorherrschende (> 80%) Isoform Cytochrom P450 in dem Stoffwechsel lenvatiniba beteiligt. In In-vivo-Experimenten hatten Induktoren und Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4 jedoch einen minimalen Effekt auf die Levvatinib-Exposition (siehe "Interaktion").

In den menschlichen Leberzellmikrosomen wurde eine demethylierte Form von Lenvatinib (M2), dem Hauptmetaboliten, gefunden. Metabolite M2 'und M3', die in menschlichen Stuhlmassen gefunden werden, werden aus M2 bzw. Lenvatinib unter Beteiligung von Aldehydoxidase gebildet.

Nach radiohromatograficheskogo Studie Blutplasmaproben in der Zeit gesammelt, bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung lenvatiniba erzeugen unmodifizierten lenvatinib 97% der Radioaktivität, während der Metabolit M2 - nur 2,5%. AUC-Analyse 0 - inf zeigten, dass die Radioaktivität von Lenvatinib 60 bzw. 64% der gesamten Radioaktivität von Plasma und Vollblut betrug.

Studien zur Ausscheidung von Lenvatinib zeigten, dass es im menschlichen Körper einen aktiven Stoffwechsel durchläuft. Der Hauptpfad identifiziert lenvatiniba beim Menschen umfassen Oxidation durch Aldehydoxidase vermittelte, Demethylierung Isoenzym CYP3A4 beteiligt, Konjugation mit Glutathion auf die Beseitigung von O-Aryl (chlorbenzyl) Gruppe und Kombinationen dieser Mechanismen weiter Biotransformation, einschließlich Glucuronidierung, Hydrolyse- Zerstörung Cystein Glutathion Gruppe Rest sowie intramolekulare Umlagerung von Cysteinyl-Glycin- und Cystein-Konjugaten, gefolgt von Dimerisierung. Die Identifizierung der aufgeführten Stoffwechselmechanismen unter In-vivo-Bedingungen stimmt mit den Ergebnissen von In-vitro-Studien mit humanen Biomaterialien überein.

Folgerung Nach Erreichen von Cmax Die Lenvatinib-Konzentration im Blutplasma nimmt biexponentiell ab. T1/2 Lenvatinib in der Eliminierungsphase beträgt ungefähr 28 Stunden.

Nach Verabreichung an 6 Patienten mit soliden Tumoren von radioaktiv markiertem Lenvatinib wurden etwa 2/3 der verabreichten Dosis durch den Darm und 1/4 durch die Nieren ausgeschieden. Der vorherrschende Metabolit in den Ausscheidungen war M2 (etwa 5% der Dosis), gefolgt von unverändertem Levvatinib (etwa 2,5%).

Linearität / Nichtlinearität. Ansammlung im Körper. Bei Patienten mit soliden Tumoren, denen Lenvatinib einmal täglich und einmal täglich verabreicht wurde, wurden die Indikatoren für eine systemische Exposition mit Lenvatinib (Cmax und AUC) nahmen im direkten Verhältnis zur Dosissteigerung von 3,2 auf 32 mg einmal täglich zu.

Im Gleichgewicht zeigte Lenvatinib eine minimale Akkumulation im Körper. Vor dem Hintergrund der Einführung des Medikaments im angegebenen Dosisbereich ist der Akkumulationsindex (Rac) lag im Bereich von 0,96 (20 mg) bis 1,54 (6,4 mg).

Ausgewählte Patientengruppen

Leberversagen lenvatiniba Pharmakokinetik wurde bei 6 Patienten mit leichtem Schweregrad des untersuchten Leberversagens moderieren (Klasse A und B Child-Pugh, jeweils), welche lenvatinib in einer Einzeldosis von 10 mg wurde hergestellt. Bei 6 Patienten mit schweren Leberversagen (Klasse C Child-Pugh) lenvatinib in einer Dosis von 5 mg angewandt. Die Kontrollgruppe bestand aus 8 gesunden Freiwilligen mit ähnlichen demographischen Indikatoren, die Levvatinib in einer Dosis von 10 mg erhielten. T1/2 hatte vergleichbare Werte bei Patienten mit leichtem, mittelschwerem und schwerem Leberversagen im Bereich von 26 bis 31 Stunden und war bei gesunden Probanden ähnlich. Ein Teil der von den Nieren ausgeschiedenen Lenvatinib-Dosis war in allen Patientenkohorten gering (weniger als 2,16%).

Nierenversagen Die Pharmakokinetik von Lenvatinib wurde bei 6 Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz untersucht, die sie in einer Einzeldosis von 24 mg erhielten. Die Vergleichsgruppe umfasste 8 gesunde Freiwillige mit ähnlicher Demografie. Lenvatinib wurde bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Endstadium nicht untersucht. Verhältnis lenvatiniba ungebundene Fraktion war bei Patienten mit normaler Nierenfunktion - der Mittelwert ± Standardabweichung (8 ± 3%) - und bei Patienten mit schweren Niereninsuffizienz Patienten (9 ± 2%).

AUC-Werte 0 - inf für lenvatiniba ungebundene Fraktion bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz waren 54, 129 und 184% jeweils von dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Zusätzlich Berechnungen des vorhergesagten Niveau der systemischen Exposition lineare Gleichung eingeschlossenen Beziehung zwischen der Creatinin-Clearance zu berücksichtigen und einen Indikator AUC 0 - inf. Berechnungen zeigten, dass bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ein Anstieg der systemischen Levvatinib-Exposition um das 2,4-fache vorhergesagt werden muss.

Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Rasse. Eine Population pharmakokinetische Analyse zeigte, dass Patienten lenvatinib bei Dosierungen bis zu 24 mg 1 Mal pro Tag, Alter, Geschlecht, Körpergewicht, sein Rennen nicht das Spiel lenvatiniba beeinflussen.

Kinder Lenvatinib-Studien bei Kindern wurden nicht durchgeführt.

Genomanalyse der pharmakokinetischen Parameter von Lenvatinib. In Verbindung mit aktiver lenvatiniba Stoffwechsel beim Menschen wurde von verschiedenen Phänotypen der Enzymaktivität Abhängigkeit Arzneimittel-Clearance untersucht und molekularen Transportern in dem Arzneimittelmetabolismus beteiligt, wenn die Genotypisierung Methode der Mikrochip-Technologie (DMET Plus-Plattform Firma Affymetrix). Es konnte gezeigt werden, dass keiner der Aktivität Phänotypen von Enzymen CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6 und CYP2C19 auf der Clearance lenvatiniba keine signifikante Wirkung hatte.

Elektrophysiologie des Herzens. Eine Einzeldosis von 32 mg (1,3-fach der empfohlenen Tagesdosis) Lenvatinib bewirkte in Studien mit gesunden Freiwilligen keine Erhöhung des QT / QTc-Intervalls. In Studie 1 gab es jedoch Fälle, in denen das QT-Intervall verlängert wurde (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

Absorption Nach oraler Verabreichung wurde Tmax Lenvatinib dauerte normalerweise 1–4 Stunden, die Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf den Absorptionsgrad, reduzierte jedoch seine Geschwindigkeit und verlangsamte den durchschnittlichen T-Wertmax von 2 bis 4 h.

Bei Patienten mit soliden Tumoren bei einmaliger und mehrfacher Verabreichung von Lenvatinib 1 Mal pro Tagmax und AUC stiegen proportional zur Dosis im Bereich von 3,2–32 mg mit einem durchschnittlichen Akkumulationsindex von 0,96 (20 mg) auf 1,54 (6,4 mg).

Verteilung In vitro beträgt die Bindung von Lenvatinib an Plasmaproteine ​​98–99% (0,3–30 µg / ml). Das Verhältnis der Lenvatinib-Konzentration in Blut und Blutplasma betrug 0,589–0,608 (0,1–10 µg / ml). Aus diesen in-vitro-Studien, die Substrat lenvatinib P-gp und BCRP, aber kein Substrat von OAT1, OAT-3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 oder BSEP.

Ausscheidung Abnahme der Plasmakonzentration biexponentiell nach Cmax. Letzte t1/2 war ungefähr 28 Stunden

Stoffwechsel CYP3A4 ist das wichtigste Enzym, das am Metabolismus von Lenvatinib beteiligt ist. Die wichtigsten Stoffwechselwege von Lenvatinib sind enzymatisch (CYP3A und Aldehydoxidase) und nichtenzymatisch.

Ausscheidung 10 Tage nach Verabreichung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Lenvatinib bei 6 Patienten mit soliden Tumoren wurden etwa 64 bzw. 25% der Radioaktivität im Stuhl und im Urin nachgewiesen.

Ausgewählte Patientengruppen

Nierenversagen Lenvatiniba Pharmacokinetics nach Verabreichung einer Einzeldosis von 24 mg bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Cl 60-89 ml / min) bewertet wurde, mittel (Cl Kreatinin 30-59 ml / min) und schwere (CL1 Kreatinin.

Auf Seiten der Gefäße: sehr oft - arterielle Hypertonie (einschließlich hypertensive Krise, die Erhöhung Dad und Blutdruck), niedriger Blutdruck, Blutungen (einschließlich Nasenbluten, Bluthusten, Hämaturie, blaue Flecken, gematoheziyu, Zahnfleischbluten, Petechien, pulmonale, rektale Blutungen, die Anwesenheit von Blut in Urin, Hämatom, vaginal, konjunktivale, hemorrhoidal Blutungen, intrakranielle Blutung in Tumor, Kehlkopf- Hämorrhagie, ecchymosis erhöhte Neigung zu blut~~POS=TRUNC, kro otechenie nach medizinischen Verfahren, Purpura, Hautblutungen, Aneurysmaruptur, arteriellen Blutungen, Augenblutungen, Magen-, gastro, Magen-Darm-Blutungen, Erbrechen von Blut, hämorrhagischen Schlaganfall, melena, Zwischenblutungen, Blutungen aus dem Nagelbett, Pleura-, postmenopausalen Blutungen, hämorrhagischer Proktitis, Niere Hämatome, die aus der Milz Blutungen, Blutungen aus der Basis des Nagels, Subarachnoidalblutung, von der Trachea Blutungen, Blutungen aus dem Gewebe OPU Oli) 1; oft - Lungenembolie 1.

Seitens der Atmungsorgane, Organe der Brust und des Mediastinums: sehr oft - Dysphonie, Husten.

Auf der Seite des Gastrointestinaltrakts: sehr häufig - Durchfall, Entzündung der Mundhöhle (einschließlich Aphthose, Stomatitis, Glossitis, Geschwüre der Mundhöhle, Entzündung der Schleimhäute), Bauchschmerzen (einschließlich Bauchschmerzen, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im oberen Teil) Bauch, Zärtlichkeit im Unterleib mit Palpation, Beschwerden im epigastrischen Bereich), Erbrechen, Übelkeit, Schmerzen in der Mundhöhle (einschließlich des Glanzverlaufs, Schmerzen im Oropharynxbereich), Verstopfung, Dyspepsie, Trockenheit der Mundschleimhaut; oft - rektale Fistel, Blähungen.

Auf der Seite der Leber- und Gallenwege: häufig - erhöhte Aktivität von AST, ALT, alkalischer Phosphatase, GGT, Hypoalbuminämie, Leberfunktionsstörung, erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut; selten Leberzellschädigung / Hepatitis (einschließlich arzneimittelinduzierter Leberschäden, Steatose der Leber, cholestatischer Leberschaden).

Von der Haut und dem Unterhautgewebe: sehr oft - LET-Syndrom, Hautausschlag, Alopezie; oft - Hyperkeratose.

Seitens des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: sehr oft - Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Gliedmaßen, Muskel-Skelett-Schmerzen.

Auf der Seite der Nieren und der Harnwege: sehr oft - Proteinurie; häufig - Episoden von Nierenversagen (einschließlich akutem prerenalem Versagen, Nierenversagen, akutem Nierenversagen, Nekrose der Nierentubuli) 1, beeinträchtigte Nierenfunktion, erhöhte Kreatininkonzentration im Blut, erhöhte Harnstoffkonzentration im Blut.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden an der Injektionsstelle: sehr oft - Müdigkeit, asthenisches Syndrom, peripheres Ödem; oft - ein unangenehmes Gefühl.

1 Einschließlich Todesfälle.

Beschreibung einzelner unerwünschter Reaktionen (siehe auch "Vorsichtsmaßnahmen")

Hypertonie Während der klinischen Hauptstudie wurde bei 72,8% der Patienten, die Lenvatinib erhielten, und bei 16% der Patienten aus der Placebo-Gruppe eine arterielle Hypertonie (einschließlich hypertensive Krise, Anstieg des DBP und Blutdrucks) registriert. Die Zeit bis zum Auftreten der arteriellen Hypertonie bei Patienten aus der Gruppe der Lenvatinib betrug 16 Tage. Arterielle Hypertonie des 3. und höheren Schweregrads (einschließlich eines klinischen Falls des 4. Schweregrads) trat bei 44,4% der Patienten, die Lenvatinib erhielten, und bei 3,8% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. In den meisten Fällen kam es nach einer vorübergehenden Unterbrechung der Behandlung mit Lenvatinib (13% der Patienten) oder einer Dosisreduktion (13,4% der Patienten) zu einer Abnahme des Schweregrads oder zum Verschwinden eines unerwünschten Ereignisses. Bei 1,1% der Patienten war die arterielle Hypertonie die Ursache für die vollständige Aufhebung von Lenvatinib.

Proteinurie. Während der klinischen Hauptstudie wurde bei 33,7% der Patienten, die Lenvatinib erhielten, und bei 3,1% der Patienten aus der Placebo-Gruppe eine Proteinurie festgestellt. Die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten der Proteinurie betrug 6,7 Wochen.

Proteinurie, Grad 3, trat bei 10,7% der Patienten, die Lenvatinib erhielten, und bei keinem der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. In den meisten Fällen gab es nach einer vorübergehenden Unterbrechung der Behandlung mit Lenvatinib (16,9% der Patienten) oder einer Dosisreduktion (10,7% der Patienten) eine Abnahme des Schweregrads oder das Verschwinden eines unerwünschten Ereignisses. Proteinurie war die Ursache für die vollständige Abschaffung von Lenvatinib bei 0,8% der Patienten.

Hepatotoxische Wirkung. Während der klinischen Hauptstudie waren die häufigsten Nebenwirkungen der Leber Hypoalbuminämie (9,6% der Patienten aus der Lenvatinib-Gruppe und 1,5% der Patienten aus der Placebo-Gruppe), eine erhöhte Aktivität der Leberenzyme - ALT (7,7% der Patienten aus der Lenvatinib-Gruppe und 0% der Patienten aus der Placebo-Gruppe) und AST (6,9% der Patienten aus der Lenvatinib-Gruppe und 0% der Patienten aus der Placebo-Gruppe) sowie eine Erhöhung der Bilirubinkonzentration im Blut (1,9% der Patienten aus der Levvatinib-Gruppe und 0% der Patienten aus der Placebo-Gruppe) ). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Anomalien in der Leber bei Patienten aus der Lenvatinib-Gruppe betrug 12,1 Tage. Nebenwirkungen der dritten und höheren Schweregrade der Leber (einschließlich eines fünften Schweregrads der Leberinsuffizienz) traten bei 5,4% der Patienten, die Lenvatinib erhielten, und bei 0,8% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. Nebenwirkungen der Leber führten bei 4,6% der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung, bei 2,7% der Patienten zu einer Abnahme der Lenvatinib-Dosis und bei 0,4% der Patienten zur vollständigen Aufhebung der Behandlung.

Als Ergebnis der Analyse der gesamten aggregierten Daten zur Sicherheit von Lenvatinib im Rahmen klinischer Studien (mit Beteiligung von 452 Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs, die auf radioaktives Jod abweisend sind, und 656 Patienten mit anderen Arten von malignen Tumoren), Leber tödliche Insuffizienz. Einer davon trat bei einem Patienten ohne Lebermetastasen auf. Bei einem Patienten ohne Lebermetastasen wurde ebenfalls eine akute Hepatitis diagnostiziert.

Blutungen Während der klinischen Studie wurden Blutungen bei 34,9% der Patienten, die Lenvatinib erhielten, und bei 18,3% der Patienten aus der Placebo-Gruppe berichtet. Zu den Blutungsarten, deren Häufigkeit in der Lenvatinib-Gruppe> 0,75% höher als in der Placebo-Gruppe war, gehörten: Nasenbluten (11,9%), Hämaturie (6,5%), Blutergüsse (4,6%), Blutungen von Zahnfleisch (2,3%), Hämatochezie (2,3%), Blutungen aus dem Rektum (1,5%), Hämatome (1,1%), Hämorrhoidenblutungen (1,1%), Blutungen aus dem Kehlkopf (1, 1%), Petechien (1,1%) und Blutungen in einen Gehirntumor (0,8%). Die Zeit bis zur ersten Episode der Blutung bei Patienten aus der Gruppe der Lenvatinib betrug 10,1 Wochen. Beim Vergleich der Gruppe mit Lenvatinib und der Placebo-Gruppe gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (3,4 und 3,8%), unerwünschter Ereignisse, die einen vorzeitigen Abbruch der Behandlung erforderten (1,1 und 1,5%), und unerwünschten Ereignissen was zu einer Aussetzung der Einnahme von Lenvatinib (3,4 und 3,8%) oder zu einer Verringerung der Dosis (0,4 und 0%) führt.

Als Ergebnis der Analyse des gesamten Aggregats von Daten zur Sicherheit von Lenvatinib im Rahmen klinischer Studien (mit Beteiligung von 452 Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs, refraktärem radioaktivem Jod und 656 Patienten mit anderen Arten von malignen Tumoren), 3 (0,3%) Patienten mit Blutung 4. Schweregrad und 5 (0,5%) Patienten mit Blutung 5. Schweregrad, einschließlich 3 Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs, refraktär gegen radioaktives Jod (arterielle Blutung, Hämo ragichesky Schlaganfall und Blutung in Hirntumoren) und 2 Patienten mit anderen Krebsarten (hemoptysis und Blutung aus dem Tumorgewebe).

Hypokalzämie In einer klinischen Studie wurde bei 12,6% der Patienten, die Lenvatinib erhielten, Hypokalzämie und bei keinem der Patienten, die ein Placebo erhielten, berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Nachweis einer Hypocalcämie bei Patienten aus der Lenvatinib-Gruppe betrug 11,1 Wochen. Hypokalzämie 3. und 4. Schweregrad trat bei 5% der Patienten auf, die Lenvatinib erhielten, und keiner der Patienten, die ein Placebo erhielten. In den meisten Fällen wurde die Hypokalzämie als Ergebnis einer Erhaltungsbehandlung beseitigt, ohne dass die Behandlung ausgesetzt oder die Levatinib-Dosis reduziert werden musste (wie dies bei 1,5 bzw. 1,1% der Patienten der Fall war). Bei einem Patienten mit Hypocalcämie Grad 4 wurde Lenvatinib abgesetzt.

Spezielle Patientengruppen

Alter Patienten im Alter von über 75 Jahren hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, an Hypertonie 3. oder 4. Schweregrad, Proteinurie, Appetitlosigkeit und Dehydratation zu erkranken.

Paul Bei weiblichen Patienten stieg die Inzidenz von arterieller Hypertonie (einschließlich der Fälle 3. und 4. Schweregrad), Proteinurie und LET an, bei männlichen Patienten erhöhte Ejektionsfraktion sowie Fälle von Magen-Darm-Perforation und Fistelbildung.

Rennen Im Vergleich zu Patienten der europäischen Rasse hatten Patienten mit asiatischem Ursprung häufiger periphere Ödeme, erhöhte Müdigkeit, LET, Proteinurie, Thrombozytopenie sowie erhöhte TSH-Spiegel. Bei Patienten der japanischen ethnischen Gruppe stieg die Häufigkeit der arteriellen Hypertonie im 3. oder 4. Schweregrad, der Appetitabfall, die Ermüdung und die Thrombozytopenie im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen an.

Arterieller Hypertonie in der Geschichte. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie wurde eine höhere Inzidenz von arterieller Hypertonie 3., 4. Grad, Proteinurie, Diarrhoe und Dehydratation festgestellt, und es bestand eine Tendenz zu schwerwiegender Dehydratation, Hypotonie, Lungenthromboembolie und Magen-Darm-Trakt (Bauchschmerzen, Durchfall und Erbrechen).

Leberfunktionsstörung Patienten mit Leberfunktionsstörungen hatten eine höhere Inzidenz von arterieller Hypertonie (einschließlich der Fälle 3. und 4. Schweregrad) und LET sowie asthenisches Syndrom, erhöhte Müdigkeit und Hypokalzämie im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.

Eingeschränkte Nierenfunktion. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden solche Nebenwirkungen häufiger als arterieller Hypertonie Grad 3 oder 4, Proteinurie, erhöhte Müdigkeit, Stomatitis, peripheres Ödem, Thrombozytopenie, Dehydratation, Verlängerung des QT-Intervalls, Hypothyreose, Hyponatriämie und erhöhte TSH-Spiegel nachgewiesen (im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionsstörung). Darüber hinaus traten bei diesen Patienten häufiger unerwünschte Ereignisse auf der Niere auf, und auch die Häufigkeit von Lebererkrankungen nahm zu.

Benachrichtigung über Nebenwirkungen Es ist äußerst wichtig, über unerwünschte Reaktionen zu informieren, die während der Verwendung des Arzneimittels aufgetreten sind. Auf diese Weise kann das Verhältnis von Nutzen und Risiken bei seiner Anwendung kontrolliert werden. Ärztliche Fachkräfte sollten etwaige unerwünschte Reaktionen auf die in den medizinischen Anweisungen angegebene Adresse melden.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Beschreibung erläutert:

- Hypertonie (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“);

- Herzinsuffizienz (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“);

- Fälle von arterieller Thromboembolie (siehe "Vorsichtsmaßnahmen");

- Hepatotoxizität (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“);

- Proteinurie (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“);

- Schäden und beeinträchtigte Nierenfunktion (siehe "Vorsichtsmaßnahmen");

- Perforation des Gastrointestinaltrakts und Bildung von Fisteln (siehe "Vorsichtsmaßnahmen");

- Verlängerung des QT-Intervalls (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“);

- Hypokalzämie (siehe "Vorsichtsmaßnahmen");

- reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (siehe Vorsichtsmaßnahmen);

- hämorrhagische Erkrankungen (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“);

- Schwächung der TSH-Unterdrückung (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Die Ergebnisse klinischer Studien

Da klinische Studien mit unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt wurden, stimmt die Häufigkeit der in diesen Studien beobachteten Nebenwirkungen möglicherweise nicht mit der in anderen Studien ermittelten und in der klinischen Praxis beobachteten Häufigkeit überein.

Zur Einschätzung des Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen wurden Daten zur Sicherheit von 1108 Patienten mit progressiven soliden Tumoren verwendet, die Lenvatinib als Monotherapie in mehreren klinischen Studien verwendeten (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 21–89 Jahre), der Dosisbereich betrug 0,2–32 mg und die durchschnittliche Exposition in der gesamten Bevölkerung betrug 5,5 Monate.

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten wurden in Studie 1 erhalten, in der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs, der gegenüber radioaktivem Jod refraktär war, randomisiert (2: 1) in Gruppen, die mit Lenvatinib (N = 261) oder Placebo (N = 131) behandelt wurden.. Die Behandlungszeit betrug 16,1 Monate in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe und 3,9 Monate in der Placebo-Gruppe. Das Durchschnittsalter der Patienten, die Lenvatinib in Studie 1 erhielten, betrug 64 Jahre; 52% sind Frauen; 80% gehörten den Kaukasiern an, 18% den Asiaten und 2% den Negroiden. 4% der Patienten gaben an, dass sie aus Spanien oder Lateinamerika kamen.

In Studie 1 wurden bei Patienten, die Lenvatinib erhielten, am häufigsten (mit einer Häufigkeit von ≥30%) solche Nebenwirkungen (in abnehmender Reihenfolge der Häufigkeit) wie Hypertonie, Müdigkeit, Durchfall, Arthralgie / Myalgie, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Übelkeit, Stomatitis, Kopfschmerzen, Erbrechen, Proteinurie, LET-Syndrom, Bauchschmerzen und Dysphonie. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit von ≥2%) waren Lungenentzündung (4%), Hypertonie (3%) und Dehydratation (3%).

Bei 68% der Patienten, die Lenvatinib erhielten, und bei 5% der Patienten, die ein Placebo erhielten, verursachten Nebenwirkungen die Notwendigkeit, die Dosis zu reduzieren; 18% der Patienten der ersten Gruppe und 5% der Placebo-Gruppe brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. In den meisten Fällen (≥10% der Fälle) wurde die Notwendigkeit zur Verringerung der Lenvatinib-Dosis durch Bluthochdruck (13%), Proteinurie (11%), Appetitlosigkeit (10%) und Diarrhoe (10%) verursacht. Hypertonie (1%) und Asthenie (1%) führten meistens zum Abbruch der Behandlung mit Lenvatinib (≥1% der Fälle).

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in Studie 1 häufiger bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs beobachtet wurden, die Lenvatinib (24 mg, N = 261) erhielten, als Patienten, die ein Placebo erhielten (N = 131). Die Daten sind in Prozent mit Intergruppenunterschieden von ≥ 5% für Nebenwirkungen aller Schweregrade und ≥ 2% für Nebenwirkungen des 3. und 4. Schweregrads (in Klammern) angegeben.

Gefäßerkrankungen: Hypertonie 1 73% (44%) und 16% (4%); Hypotonie 9% (2%) und 2% (0%).

Im Bereich des Gastrointestinaltrakts: Durchfall 67% (9%) und 17% (0%), Übelkeit 47% (2%) und 25% (1%), Stomatitis 2 41% (5%) und 8% (0%), Erbrechen 36% (2%) und 15% (0%), Bauchschmerzen (31% (92%)) und 11% (1%), Verstopfung 29% (0,4%) und 15% (1%), Schmerzen während Mund 4 25% (1%) und 2% (0%), trockener Mund 17% (0,4%) und 8% (0%); Dyspepsie 13% (0,4%) und 4% (0%).

Allgemeine Erkrankungen und Zustände am Gebrauchsort: Müdigkeit 5%, 67% (11%) und 35% (4%), peripheres Ödem 21% (0,4%) und 8% (0%).

Seitens des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie / Myalgie 62% (5%) und 28% (3%).

Bei Stoffwechsel- und Essstörungen: Gewichtsverlust beträgt 51% (13%) und 15% (1%), Appetitverlust 54% (7%) und 18% (1%), Dehydratisierung 9% (2%) und 2 % (1%).

Erkrankungen des Nervensystems: Kopfschmerzen 38% (3%) und 11% (1%), Dysgeusien 18% (0%) und 3% (0%), Schwindel 15% (0,4%) und 9% (0 %).

Nieren- und Harnwegsinfektionen: Proteinurie 34% (11%) und 3% (0%).

Haut und Unterhautgewebe: LET 32% (3%) und 1% (0%), Hautausschlag 7 21% (0,4%) und 3% (0%), Alopezie 12% (0%) und 5% (0%), Hyperkeratose 7% (0%) und 2% (0%).

Atemwege, Brust und Mediastinum: Dysphonie 31% (1%) und 5% (0%), Husten 24% (0%) und 18% (0%), Epistaxis 12% (0%) und 1 % (0%).

Auf der Seite der Psyche: Schlaflosigkeit 12% (0%) und 3% (0%).

Infektionen und Invasionen: Zahninfektionen und orale Infektionen 8 10% (1%) und 1% (0%), Harnwegsinfektionen 11% (1%) und 5% (0%).

Herzfehler: Verlängerung des QT-Intervalls im EKG: 9% (2%) und 2% (0%).

1 Einschließlich Hypertonie, hypertensive Krise, DBP-Erhöhung und Blutdruck.

2 Inklusive Stomatitis, einschl. Aphthen, Glossitis, Ulzerationen in der Mundhöhle und Schleimhautentzündung.

3 Bauchschmerzen, Bauchschmerzen, einschl. im Unter- und Oberbauch Zärtlichkeit gegenüber Palpation, epigastrischen Beschwerden und Magen-Darm-Schmerzen.

4 Beinhaltet Schmerzen im Mund, Glanz und Mund-Rachen-Schmerz.

5 Beinhaltet Asthenie, Müdigkeit und Unwohlsein.

6 Beinhaltet Muskel-Skelett-Schmerzen, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Arthralgie und Myalgie.

7 inkl. Hautausschlag macular, maculopapular, generalisiert.

8 Enthält Gingivitis, orale Infektion, Parotitis, Pericoronitis, Parodontitis, Sialadenitis, Abszess und Zahninfektion.

Eine klinisch signifikante Nebenwirkung, die in der Gruppe der Patienten, die Lenvatinib erhielten, häufiger auftrat, im Vergleich zu Placebo-Patienten (jedoch mit einer Häufigkeit von 2+), kann es erforderlich sein, die Behandlung mit Lenvatinib abzusetzen, die Dosis anzupassen oder die Anwendung von Lenvatinib vollständig einzustellen.

Eingeschränkte Nierenfunktion oder Nierenversagen. Bei Patienten, die Lenvatinib erhielten, wurde eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion festgestellt. Fälle von Nierenversagen (siehe "Nebenwirkungen"). Der festgestellte Risikofaktor für eine beeinträchtigte Nierenfunktion war Dehydratation und / oder Hypovolämie aufgrund toxischer Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt. Toxische Manifestationen des Gastrointestinaltrakts sollten aktiv behandelt werden, wodurch das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder der Entwicklung eines Nierenversagens verringert wird. Es kann erforderlich sein, die Behandlung mit Lenvatinib, die Dosisanpassung oder die vollständige Stornierung vorübergehend auszusetzen.

Herzversagen Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde Herzversagen aufgezeichnet (bei einer echokardiographischen Messung mit einer Häufigkeit von 20% im Vergleich zu 0 Patienten, die ein Placebo erhielten.

Klinische Symptome oder Anzeichen einer Herzdekompensation sollten überwacht werden. Die Anwendung von Lenvatinib sollte bei der Entwicklung einer Herzfunktionsstörung des 3. Schweregrads ausgesetzt werden, bis sich der Schweregrad auf 0. oder 1. Grad verbessert oder der ursprüngliche Grad der Herzfunktion wiederhergestellt ist. Je nach Schweregrad und Dauer der Herzfunktionsstörung sollte entweder die Lenvatinib-Dosis reduziert oder die Anwendung unterbrochen werden. Bei Herzfunktionsstörungen der 4. Schweregrad sollte die Anwendung von Lenvatinib abgesetzt werden.

Arterielle Thromboembolie. In Studie 1 wurden Fälle von arterieller Thromboembolie bei 5% der Patienten, die Lenvatinib erhielten, und bei 2% der Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet. Die Inzidenz arterieller Thromboembolie ≥ 3. Schweregrad betrug 3% in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe und 1% in der Placebo-Gruppe.

Lenvatinib sollte nach einer arteriellen Thromboembolie gestoppt werden. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Levvatinib-Therapie nach einem Fall einer arteriellen Thromboembolie wurde nicht nachgewiesen, und ihre Anwendung wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen in den letzten 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war.

Hepatotoxizität Bei 1,4% der Patienten in Studie 1, die mit Lenvatinib behandelt wurden, stieg der ALT-Spiegel und bei 5% der Patienten der ALT-Spiegel auf ≥ 3. Schweregrad. Kein Patient in der Placebo-Gruppe hatte eine erhöhte ALT oder AST ≥ 3. Schweregrad. In klinischen Studien mit 1108 Patienten, die Lenvatinib erhielten, wurden bei 3 Patienten Fälle von Leberversagen (einschließlich tödlicher) berichtet, bei 1 Patienten wurde eine akute Hepatitis festgestellt.

Vor der Verschreibung von Lenvatinib sollte die Leberfunktion überprüft werden. Während der Behandlung sollte die Leberfunktion während der ersten 2 Monate alle 2 Wochen und mindestens einmal im Monat während der gesamten Behandlungszeit überprüft werden. Es ist erforderlich, die Anwendung von Lenvatinib bei Patienten mit einer entwickelten Leberfunktionsstörung ≥ 3. Schweregrad bis zur Auflösung des Falls auf den Schweregrad von 0-1 vom ursprünglichen Niveau auszusetzen. Je nach Schweregrad und Dauer der Hepatotoxizitätsreaktion sollte die Anwendung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt oder die Behandlung abgebrochen werden. Bei Leberversagen sollte die Behandlung mit Lenvatinib abgebrochen werden.

Proteinurie. Es wurde bei 34% der Patienten, die Lenvatinib in Studie 1 erhielten, und bei 3% der Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet (siehe „Nebenwirkungen“). Fälle von Proteinurie Grad 3 wurden bei 11% der mit Lenvatinib behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 0% in der Placebo-Gruppe.

Vor Beginn der Behandlung den Urin-Proteingehalt messen und während der Behandlung regelmäßig überprüfen. Wenn die Proteinurie nach den Ergebnissen der Schnellanalyse ≥2 + übersteigt, sollte das Urinprotein über einen Zeitraum von 24 Stunden ausgewertet werden. Bei Proteinurie ≥2 g / 24 h sollte Lenvatinib abgesetzt werden, und die Behandlung sollte mit einer reduzierten Dosis bei einem Proteinuriewert von 0,5 mU / l bei Patienten mit normalen TSH-Ausgangswerten bei 57% der mit Lenvatinib behandelten Patienten fortgesetzt werden, verglichen mit 14% der Patienten Placebo. Es ist notwendig, den TSH-Spiegel monatlich zu überwachen und gegebenenfalls die Ersatztherapie bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs zu korrigieren, die auf radioaktives Jod resistent sind.


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